[發(fā)明專利]激酶蛋白質(zhì)結合抑制劑

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201080018528.1
• 申請日: 2010-03-04
• 公開（公告）號: CN102438616A
• 公開（公告）日: 2012-05-02
• 發(fā)明（設計）人: V.戈盧博夫斯卡亞;D.A.奧斯特羅夫;W.G.坎斯
• 申請（專利權）人: 佛羅里達大學研究基金會公司
• 主分類號: A61K31/395
• 分類號: A61K31/395;A61K31/40;A61K31/54;A61P35/00
• 代理公司: 北京尚誠知識產(chǎn)權代理有限公司 11322
• 代理人: 龍淳;李巍

相關申請

本申請要求下述于2009年3月6日提交的美國臨時申請第61/209,431號的優(yōu)先權，其內(nèi)容引入本文以供參考。

對受聯(lián)邦政府資助的研究中所做出的發(fā)明的權利聲明

本工作部分得到美國國家衛(wèi)生研究院/NCI資助金的支持，資助金號2-R01-CA65910-09-13。在本發(fā)明中政府享有一定的權利。

背景技術

粘著斑激酶(Focal?Adhesion?Kinase，F(xiàn)AK)是一種重要的存活分子，其在寬范圍的實體瘤中增量調(diào)節(jié)，在正常組織中以低水平表達，產(chǎn)生治療窗且使該蛋白質(zhì)成為用于治療癌癥的很有吸引力的靶標，如發(fā)明人的實驗室[1]以及本領域中的其他主要作者最近所示[2，3]。也參見WO?2005/049852，其內(nèi)容引入本文以供參考。發(fā)明人已經(jīng)識別出FAK的關鍵結合配偶體和來自結合位點的肽，其引起癌癥中的凋亡，但并不引起正常細胞中的凋亡。基于這些發(fā)現(xiàn)以及相關的結構和功能數(shù)據(jù)，發(fā)明人提出阻斷FAK-蛋白質(zhì)相互作用會導致凋亡和腫瘤細胞死亡。發(fā)明人具有證據(jù)充分的數(shù)據(jù)，證明靶向FAK相互作用對于細胞存活是重要的，并且發(fā)明人已經(jīng)使用特定結合位點的原子分辨率(atomic?resolution)結構數(shù)據(jù)識別小分子先導化合物。發(fā)明人已經(jīng)篩選出小分子庫并且識別出數(shù)個先導化合物，其干擾FAK與關鍵信號傳導分子的結合并誘導乳腺癌、結腸癌、胰腺癌、肺癌以及黑色素瘤癌細胞系中的凋亡。這些化合物中的一些以低納摩爾的濃度引起凋亡。發(fā)明人還顯示了先導化合物增加癌細胞對標準化療藥物的敏感度。

發(fā)明人的數(shù)據(jù)表明FAK的肽和小分子抑制劑可以被鑒定為先導化合物，從而為靶向的新的癌癥治療藥物提供基礎。這些化合物將有效地減少涉及存活信號傳導的兩種分子的活化，并將導致癌細胞死亡及對化療的敏感性。發(fā)明人預期，與通過靶向酪氨酸激酶的ATP結合位點而靶向激酶活性的典型方法相比，其方法(靶向FAK蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用)在藥物的發(fā)現(xiàn)和研發(fā)中更為成功。由于與其它基本的(essential)酪氨酸激酶的交叉反應性，數(shù)個大的制藥公司未能研發(fā)出靶向激酶活性的FAK的特定抑制劑，經(jīng)驗表明在FAK的情況中尤其困難。

針對靶向乳腺癌、結腸癌、胰腺癌和甲狀腺癌的新的藥物治療的市場是廣泛的。根據(jù)美國癌癥協(xié)會(American?Cancer?Society)估計，今年僅在美國將診斷出425,000件這些癌癥的新案例。癌癥的藥物治療是數(shù)個制藥公司現(xiàn)有的主要產(chǎn)品線，靶向FAK的藥物的研發(fā)會是對他們現(xiàn)有產(chǎn)品的自然補充。

相比于其它激酶靶標，F(xiàn)AK在許多癌癥類型中過表達。可以將靶向FAK的化合物開處方用于包括乳腺癌、結腸癌、胰腺癌、甲狀腺癌、肺癌和黑色素瘤的許多癌癥類型。

數(shù)個小組正在探索靶向FAK作為潛在的癌癥治療法。FAK的靶向通常集中于FAK的激酶結構域。該方法已被證明是不成功的，因為對激酶結構域的中斷(disruption)不會特異地干擾FAK下游的信號傳導，并且其它相關的酪氨酸激酶已經(jīng)受到了藥物的影響。本文所述的是研究針對FAK的下游信號傳導非常特異的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用的新方法。另外，靶向不同的FAK結合配偶體可能與不同的腫瘤類型有關。