[發(fā)明專利]激酶蛋白質(zhì)結(jié)合抑制劑

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201080018528.1
• 申請日: 2010-03-04
• 公開（公告）號: CN102438616A
• 公開（公告）日: 2012-05-02
• 發(fā)明（設計）人: V.戈盧博夫斯卡亞;D.A.奧斯特羅夫;W.G.坎斯
• 申請（專利權(quán)）人: 佛羅里達大學研究基金會公司
• 主分類號: A61K31/395
• 分類號: A61K31/395;A61K31/40;A61K31/54;A61P35/00
• 代理公司: 北京尚誠知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11322
• 代理人: 龍淳;李巍

1.一種在受試者的癌細胞中誘導凋亡的方法，其包括對鑒定為需要所述方法治療的受試者施用能夠抑制粘著斑激酶(FAK)與第二蛋白質(zhì)結(jié)合相互作用的化合物。

2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述第二蛋白質(zhì)是Mdm-2。

3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述化合物為：

M2：1-(4-溴苯基)-2-(15，3，5，7-四氮雜三環(huán)[3.3.1.1～3，7～]癸-1-基)乙酮；

M4：1-[1，1′-聯(lián)苯]-4-基-2-(15，3，5，7-四氮雜三環(huán)[3.3.1.1～3，7～]癸-1-基)乙酮；

M13：1-[4-羥基-5-[三(苯基)甲氧基甲基]草脲胺-2-基]-5-甲基嘧啶-2，4-二酮；

M23：2，6-哌嗪二酮，4，4′-(1，{2-乙烷二基)雙[1-(4-嗎啉基甲基)-}；

M24：2-(甲基氨基)-N-(6-(((甲基氨基)乙酰基)氨基)-9，10-二氧-9，10-二氫-2-蒽基)乙酰胺。

4.如權(quán)利要求3所述的方法，其中所述化合物抑制與Mdm-2相互作用的序列結(jié)構(gòu)域處的FAK結(jié)合。

5.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述化合物抑制FAK/Mdm-2相互作用。

6.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述癌癥是乳腺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、甲狀腺癌、肺癌或黑色素瘤。

7.一種在鑒定為需要此治療的受試者中抑制FAK蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)結(jié)合相互作用的方法，其包括施用被識別為能夠抑制FAK蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)結(jié)合相互作用的化合物。

8.一種在受試者中治療癌癥的方法，其包括對鑒定為需要所述方法治療的受試者施用能夠抑制粘著斑激酶(FAK)與第二蛋白質(zhì)的結(jié)合相互作用的化合物，所述第二蛋白質(zhì)與FAK相互作用。

9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述第二蛋白質(zhì)和FAK的結(jié)合相互作用導致對癌細胞的凋亡或細胞增殖的調(diào)控。

10.如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述癌癥是乳腺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、甲狀腺癌、肺癌或黑色素瘤。

11.如權(quán)利要求8所述的方法，其還包括額外的治療藥物。

12.如權(quán)利要求11所述的方法，其中所述額外的治療藥物是阿霉素、順鉑、紫杉醇、5-氟尿嘧啶或依托泊苷。

13.一種用于識別調(diào)控FAK結(jié)合的相互作用或FAK蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用結(jié)合的相互作用的化合物的方法，所述方法包括獲得FAK、FAK結(jié)合配偶體、或其結(jié)構(gòu)域的晶體結(jié)構(gòu)或者獲得與FAK、FAK結(jié)合配偶體、或其結(jié)構(gòu)域的晶體結(jié)構(gòu)相關(guān)的信息，并將測試化合物模擬在所述晶體結(jié)構(gòu)的FAK、FAK結(jié)合配偶體、或其結(jié)構(gòu)域結(jié)合位點之中或之上，以確定所述化合物是否可調(diào)控FAK、FAK結(jié)合配偶體、或其結(jié)構(gòu)域的相互作用。

14.一種用于產(chǎn)生分子或分子復合物的三維圖示的計算機，其中所述分子或分子復合體包括由FAK或FAK蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)結(jié)合配偶體的結(jié)構(gòu)域的結(jié)構(gòu)坐標定義的結(jié)合口袋；或b)用于產(chǎn)生所述分子或分子復合物的同源物的三維圖示的計算機，其中所述同源物包括結(jié)合口袋，所述結(jié)合口袋自氨基酸的骨架原子的均方根偏差不大于約2.0埃，

所述計算機包括：(i)包括由可機讀數(shù)據(jù)編碼的數(shù)據(jù)存儲材料的可機讀數(shù)據(jù)存儲介質(zhì)，其中所述數(shù)據(jù)包括FAK結(jié)構(gòu)域或FAK蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)結(jié)合配偶體的結(jié)構(gòu)坐標；(ii)用于存儲處理所述可機讀數(shù)據(jù)用的指令的工作存儲器；(iii)與所述工作存儲器和所述可機讀數(shù)據(jù)存儲介質(zhì)連接的中央處理單元，其用于將所述可機讀數(shù)據(jù)處理成所述三維圖示；及(iv)與所述中央處理單元連接的顯示器，其用于顯示所述三維圖示。

15.如權(quán)利要求14所述的計算機，其中由FAK的結(jié)構(gòu)域或FAK蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)結(jié)合配偶體的結(jié)構(gòu)坐標定義的所述結(jié)合口袋由FAK結(jié)構(gòu)域的結(jié)構(gòu)坐標定義。

16.如權(quán)利要求15所述的計算機，其中由FAK的結(jié)構(gòu)域或FAK蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)結(jié)合配偶體的結(jié)構(gòu)坐標定義的所述結(jié)合口袋是基于FAK的結(jié)構(gòu)域的結(jié)構(gòu)坐標的圖示。