[發明專利]制備布林唑胺的方法

無效

• 申請號: 201080018309.3
• 申請日: 2010-03-12
• 公開（公告）號: CN102414192A
• 公開（公告）日: 2012-04-11
• 發明（設計）人: A·拉瑪克里什南;A·K·索尼;S·D·阿德奇卡里;K·S·勞;S·保羅;G·斯里尼瓦蘇魯
• 申請（專利權）人: AZAD藥物成分股份公司
• 主分類號: C07D333/34
• 分類號: C07D333/34;C07D513/04
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 李華英

技術領域

本發明涉及布林唑胺的制備和純化，以及在這類方法中有用的新的化合物。

背景技術

布林唑胺[(4R)-4-(乙氨基)-3，4-二氫-2-(3-甲氧基丙基)-2H-噻吩并[3，2-e]-1，2-噻嗪-6-磺酰胺-1，1-二氧化物]是可用于治療青光眼的碳酸酐酶抑制劑。該產品和它的生產描述在例如US?5?240?923、US?5?378703和US?5?461?081中。

發明內容

發明人已經鑒別出制備和純化布林唑胺的新的方法。此外，發明人已經鑒別出在這類方法中有用的新的化合物。

本發明的第一個方面涉及制備布林唑胺(VIII)的方法，所述方法包括下述步驟：

(a)使化合物(I)與磺化劑、特別是亞硫酸鹽反應，

其中Ac(P)是乙酰基，或掩蔽的，例如保護的或還原的乙酰基，得到化合物(II)

其中Ac(P)如上所述，且M是陽離子，尤其是Na⁺，

(b)使化合物(II)與3-甲氧基氨基丙烷反應，得到化合物(III)

其中Ac(P)如上所述，

(c)任選地用乙酰基保護劑(尤其是乙二醇)或還原劑掩蔽化合物(III)的乙酰基，得到化合物(IV)

其中AcP是掩蔽的，例如保護的或還原的乙酰基，尤其是

(d)(i)使化合物(IV)與有機金屬(有機金屬的)化合物反應，隨后用SO₂處理，并隨后用羥胺-O-磺酸處理，得到化合物(V)

其中AcP如上所述，

(d)(ii)重構乙酰基，例如通過去保護或氧化化合物(V)，得到化合物(Va)：

其中Ac是乙酰基，

(e)使化合物(Va)與溴化劑、尤其是過溴溴化吡啶(PBP)反應，得到化合物(VI)

(f)在堿性條件下，使化合物(VI)與還原劑、尤其是手性還原劑、更具體地是(+)-二-3-蒎基氯硼烷(diisopinocamphenylchloroborane)(DIPCI)反應，得到化合物(VII)

(g)(i)將化合物(VII)轉化成中間體(VIIa)，

其中X是離去基團、尤其是磺酸酯(sulfonate)基團，且

(g)(ii)使化合物(VIIa)與乙胺反應，得到化合物(VIII)

(h)任選地，純化化合物(VIII)，例如使用手性酒石酸，使用水和/或使用醇或含水醇、尤其是異丙醇，以去除不希望的異構體以及其它雜質。

步驟(a)包括：在合適的反應條件下，在合適的溶劑(例如乙醇/H₂O)中，在回流下，使3-乙酰基-2，5-二氯噻吩或其受保護的乙酰基衍生物即化合物(I)與磺化劑、尤其是亞硫酸鹽(例如堿金屬亞硫酸鹽諸如亞硫酸鈉)反應，例如10-20h。優選地，以大于90％的產率，得到產物。

步驟(b)包括：使化合物(II)與3-甲氧基氨基丙烷反應。對于該反應步驟，首先在無水條件下，使化合物(II)接觸五氯化磷(Pcl₅)、亞硫酰氯、磺酰氯(sulfuryl?chloride)或磷酰三氯(phosphorus?oxytrichloride)。然后，在例如用碳酸氫鈉中和后，加入甲氧基丙胺，得到化合物(III)，即3-乙酰基-5-氯-噻吩-2-磺酰基-N-(3-甲氧基丙基)酰胺或其乙酰基保護的衍生物。該反應可以在水性溶劑中(例如在冷卻下)進行約1至約5h。優選地，以大于50％的產率，得到產物。

步驟(c)包括：掩蔽化合物(III)的乙酰基。在第一個方法變體中，該步驟包括：如果存在未保護的乙酰基，使化合物(III)與乙酰基保護劑反應。優選地，所述乙酰基保護劑是乙二醇，其在有磺酸(諸如對甲苯磺酸或樟腦磺酸)、路易斯酸(諸如三氟化硼合乙醚)或酸性樹脂(諸如Amberlite?IR120或Nafion?H)存在下，在加熱下，與化合物(III)反應，例如8-15h。優選地，以80％或更高的產率，得到乙酰基保護的化合物(IV)。