[發明專利]制備布林唑胺的方法

無效

• 申請號: 201080018309.3
• 申請日: 2010-03-12
• 公開（公告）號: CN102414192A
• 公開（公告）日: 2012-04-11
• 發明（設計）人: A·拉瑪克里什南;A·K·索尼;S·D·阿德奇卡里;K·S·勞;S·保羅;G·斯里尼瓦蘇魯
• 申請（專利權）人: AZAD藥物成分股份公司
• 主分類號: C07D333/34
• 分類號: C07D333/34;C07D513/04
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 李華英

1.制備布林唑胺的方法，所述方法包括下述步驟：

(a)使化合物(I)與磺化劑、尤其是亞硫酸鹽反應，

其中Ac(P)是乙酰基或掩蔽的，例如保護的或還原的乙酰基，得到化合物(II)

其中Ac(P)如上所述，且M是陽離子，尤其是Na⁺，

(b)使化合物(II)與3-甲氧基氨基丙烷反應，得到化合物(III)

其中Ac(P)如上所述，

(c)任選地，使化合物(III)與乙酰基保護劑、尤其是乙二醇反應，得到化合物(IV)

其中AcP是掩蔽的，例如保護的或還原的乙酰基，尤其是

(d)(i)使化合物(IV)與有機金屬化合物反應，隨后用SO₂處理，并隨后用羥胺-O-磺酸處理，得到化合物(V)

其中AcP如上所述，

(d)(ii)重構乙酰基，例如通過去保護或氧化化合物(V)，得到化合物(Va)：

其中Ac是乙酰基，

(e)使化合物(Va)與溴化劑、尤其是過溴溴化吡啶(PBP)反應，得到化合物(VI)

(f)在堿性條件下，使化合物(VI)與還原劑、尤其是手性還原劑、更具體地是(+)-二-3-蒎基氯硼烷(DIPCI)反應，得到化合物(VII)

(g)(i)將化合物(VII)轉化成中間體(VIIa)，

其中X是離去基團、尤其是磺酸酯基團，且

(g)(ii)使化合物(VIIa)與乙胺反應，得到化合物(VIII)

(h)任選地，純化化合物(VIII)，以去除不希望的異構體以及其它雜質。

2.具有結構式(II)的化合物

其中Ac(P)是乙酰基或掩蔽的，例如保護的或還原的乙酰基，且M是金屬陽離子，尤其是Na⁺。

3.具有結構式(V)的化合物

其中AcP是掩蔽的，例如保護的或還原的乙酰基，尤其是

4.具有結構式(VI)的化合物

5.具有結構式(VII)的化合物

6.如權利要求2-5中任一項所述的化合物用于制備布林唑胺的應用。

7.制備布林唑胺的方法，其中如權利要求2-5中任一項所述的至少一種化合物作為中間體得到。

8.從雜質、尤其是從S-對映異構體純化布林唑胺的方法，所述方法包括：形成包含粗布林唑胺和手性酒石酸的溶液，從該溶液沉淀出希望的酒石酸布林唑胺，并回收純化的布林唑胺產物。

9.如權利要求8所述的方法，其中所述手性酒石酸是二-對甲苯基-D-酒石酸(DTPA)。

10.如權利要求8或9所述的方法，其中不希望的S-對映異構體在純化的布林唑胺產物中的含量是0.50wt-％或更低。

11.布林唑胺與手性酒石酸的鹽，尤其是布林唑胺與DTPA的鹽。

12.從雜質、尤其是從S-對映異構體純化布林唑胺的方法，所述方法包括：用升高溫度的水處理粗布林唑胺，并回收純化的布林唑胺產物。

13.從雜質、尤其是從S-對映異構體純化布林唑胺的方法，所述方法包括：在異丙醇中重結晶粗布林唑胺，并回收純化的布林唑胺產物。

14.如權利要求12或13所述的方法，其中不希望的S-對映異構體在純化的布林唑胺產物中的含量是0.50wt-％或更低。