[發明專利]瑞舒伐他汀和阿托伐他汀衍生物

無效

• 申請號: 201080016152.0
• 申請日: 2010-03-10
• 公開（公告）號: CN102387800A
• 公開（公告）日: 2012-03-21
• 發明（設計）人: 德里克·琳達賽;彼得·杰克遜;斯蒂芬·欣德利;因德爾·巴姆拉
• 申請（專利權）人: 萊德克斯制藥有限公司
• 主分類號: A61K31/40
• 分類號: A61K31/40;A61P9/00;A61P9/10;A61P3/06;A61K31/505
• 代理公司: 北京英賽嘉華知識產權代理有限責任公司 11204
• 代理人: 王達佐;陰亮

本發明涉及新型瑞舒伐他汀和阿托伐他汀鄰位羥基內醚衍生物。

EP?0521471首次公開了為7-[4-(4-氟苯基)-6-(1-甲基乙基)-2-(甲基-甲基磺酰基-氨基)-嘧啶-5-基]-3，5-二羥基-庚-6-烯酸的瑞舒伐他汀及其在抑制膽固醇的生物合成中的用途。瑞舒伐他汀是有效的HMG-CoA酶抑制劑。

US?4,681,893首次公開作為內酯的反式-6-[2-(3-或4-甲酰胺基-取代的吡咯-1-基)烷基]-4-羥基吡喃-2-酮化合物。該文獻還公開了其相應的開環酸等同物，即具有與HMG-CoA抑制劑類似活性的阿托伐他汀及其類似物。然而，內酯化合物顯然不具有其自身的固有活性。相應的開環酸等同物由于其HMG-CoA活性而用作膽固醇生物合成抑制劑。US?4,681,893還公開了制備這類化合物的多種方法。

EP?0409281首次公開了反式-5-(4-氟苯基)-2-(1-甲基乙基)-N，4-二苯基-1-[2-四氫-4-羥基-6-氧基-2H-吡喃-2-基)乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺的R型開環酸的阿托伐他汀及其在抑制膽固醇的生物合成中的用途。外消旋形式及其[R-(R^*，R^*)]異構體形式的阿托伐他汀均為有效的HMG-CoA酶抑制劑。

Clin?Invest?Med，Volume?24，No?5，p258-72，2001(Baker和Tamopolsky)公開了當具有開放式醇酸構象的他汀類藥物有活性時，內酯閉環類似物為惰性的。在堿性pH下肝水解開環(decyclises)并因此通過活性開環種的形成而體內活化內酯前藥洛伐他汀和辛伐他汀。然而，這類化合物具有的問題是大量的第一通路代謝導致生成的開環他汀類的迅速清除。

類似地，Trends?in?Pharmacological?Sciences，第19卷，第1期，1998年1月1日，第26-37頁公開了必須將惰性內酯代謝為其相應的開放式醇酸形式從而抑制HMG-CoA還原酶。

內酯形式以及開環活性形式可能遭受持續期間的穩定性問題。這代表在制備活性成分的過程中或在藥房中長期儲存所述活性成分的過程中的重要問題。例如，在脫水反應中可能發生羥基的損失。生成的分解產物可具有與內酯羰基共軛的雙鍵并且這將傾向有利于可能的分解產物。同樣地，在開環形式中，可能的分解產物中的一種還能具有與酸羰基共軛的雙鍵。

因此，本發明的目的是提供具有藥物活性的新型瑞舒伐他汀和阿托伐他汀鄰位羥基內醚衍生物。目的還在于提供具有改善的穩定性的化合物。理想地，化合物具有延長的保質期。本發明的目的是提供通過容易工業規模化的合成方法能制備的化合物。本發明的目的還在于提供能經濟和可靠制備的化合物。目的還在于提供具有良好的溶解度和/或生物利用度的化合物。本發明提供了實現一個或多個上述目的的化合物。

根據一方面，本發明提供了通式I的化合物及其藥物可接受的鹽和溶劑化物：

其中：

A選自包含下列的基團：

R^1a、R^4a、R^1b、R^4b以及R^2b和R^3b中的一個各自獨立地選自包含氫、鹵素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-6環烷基、芳基、C_1-4烷基芳基、雜環基和C_1-4烷基雜芳基的基團；

R^2a為-S(O)₂R^9a，其中R^9a為C_1-6烷基、C_3-6環烷基、C_1-6烷基芳基或芳基；

R^3a為氫、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-6環烷基或芳基；

并且其它的R^2b和R^3b為-CONR^9bR^10b，其中R^9b和R^10b獨立地選自包含氫、C_1-6烷基、C_2-6烯基、芳基、C_1-4烷基芳基、雜芳基、C_1-4雜芳基的基團；