[發(fā)明專利]用于鑒定、分類和監(jiān)控具有BCL-2家族抑制劑抗性腫瘤和癌癥的受試者的方法和組合物

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201080016088.6
• 申請日: 2010-02-11
• 公開（公告）號: CN102388151A
• 公開（公告）日: 2012-03-21
• 發(fā)明（設計）人: M.F.范德爾夫特;D.黃;C.謝;D.塞米扎羅夫;T.尤奇爾;R.R.列斯尼夫斯基
• 申請（專利權）人: 雅培制藥有限公司;沃爾特及伊萊薩霍爾醫(yī)學研究院
• 主分類號: C12Q1/68
• 分類號: C12Q1/68
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 權陸軍;劉健

發(fā)明背景

發(fā)明領域。

本發(fā)明涉及關于就Bcl-2家族抑制劑療法鑒定、分類且監(jiān)控癌癥患者有用的診斷測定，并且具體涉及可以鑒定其癌癥可能對大多數(shù)Bcl-2抑制劑抗性的患者的特定標記的測量。

相關領域描述

癌癥的遺傳異質性是使有效癌癥藥物的開發(fā)復雜化的因素。當實施分子概況分析(profiling)時，根據(jù)傳統(tǒng)組織學分類被視為單一疾病實體的癌癥經(jīng)常揭示多種基因組亞型。在一些情況下，分子分類證明比傳統(tǒng)病理學更精確。靶向的癌癥藥物的功效可以與基因組特征例如基因擴增的存在相關（Cobleigh等人，1999；Lynch等人，2004）。對于乳腺癌中的Her-2，已證實與通過蛋白質超表達的免疫組織化學（IHC）的檢測相比較，基因擴增的檢測提供了優(yōu)良的預后和治療選擇信息（Pauletti等人，2000）。因此存在關于基因組分類標記的需要，其可以改善患者對靶向的癌癥療法的應答率。

肺癌是關于新靶向的癌癥療法的活躍研究領域。肺惡性腫瘤是癌癥死亡率的主因，在2006年在美國約160,000例死亡。小細胞肺癌（SCLC）是肺癌的組織病理學亞型，其代表約20％的肺癌病例。關于這種亞型的存活率是低的（長期存活4-5％），并且盡管新化學治療方案的引入，但在過去十年中仍沒有得到顯著改善。肺癌病例的剩余部分是非小細胞肺癌（NSCLC），包括幾個常見亞型的種類。在過去幾年中，在用于NSCLC的靶向的療法的開發(fā)中具有相當大進展，例如厄洛替尼(erlotinib)和吉非替尼(gefitinib)。已發(fā)現(xiàn)了使NSCLC患者能夠分成潛在應答者和無應答者的基因組生物標記。具體地，EGFR激酶結構域中的突變和擴增顯示與對于厄洛替尼和吉非替尼的應答相關。不幸的是，對于SCLC未達到此種進展，盡管SCLC細胞系和腫瘤的基因組分析已得到報道（Ashman等人，2002；Coe等人，2006；Kim等人，2006）。

針對Bcl-2蛋白質家族成員的靶向的癌癥療法研究已得到報道，所述Bcl-2蛋白質家族成員是程序性細胞死亡的重要調節(jié)劑。抑制凋亡的Bcl-2家族成員在癌癥中是超表達的，并且促成腫瘤發(fā)生。Bcl-2表達已與對癌癥療法的抗性和減少的存活強烈相關。例如，前列腺癌中雄激素獨立性的出現(xiàn)通過Bcl-2表達的高發(fā)生率得到表征（≥?40％檢查的群組）（Chaudhary等人，1999），這也對應于對療法增加的抗性。此外，已證實Bcl-2在NSCLC和SCLC細胞系中的超表達誘導對細胞毒劑的抗性（Ohmori等人，1993；Yasui等人，2004）。Yasui等人（2004）描述了在Bcl-w（BCL2L2）基因座上的拷貝數(shù)增益，并且得出結論為Bcl-w表達至少部分負責SKOV3/VP的化學抗性。Yatsui等人（2004）未公開在任何其他癌癥細胞系中Bcl-2家族拷貝數(shù)改變的鑒定。

Martinez-Climent等人（2003）描述了在濾泡性淋巴瘤至大細胞淋巴瘤的轉化中在18q21包括Bcl-2基因座上的拷貝數(shù)改變的鑒定（Martinez-Climent等人，2003）。Monni等人（1996）報道了在彌漫性大B細胞淋巴瘤中的多個拷貝數(shù)改變（Monni等人，1996）。Galteland等人（2005）報道了在B細胞非何杰金氏淋巴瘤中Bcl-2的染色體基因座的增益（Galteland等人，2005）。Nupponen等人（1998）描述了在復發(fā)的前列腺癌的17個樣品中的4個中Bcl-2的低水平拷貝數(shù)增益（Nupponen等人，1998）。Olejniczak等人已報道在SCLC中在18q21上的增益，其包含Bcl-2基因且與對Bcl-2抑制劑ABT-737的敏感性相關（Olejniczak等人，2007）。

當今腫瘤學研究的關鍵領域是對于靶向的療法獲得的抗性的研究。靶向的療法為患者提供了不可否認的利益；然而，在大多數(shù)情況下，這些利益是暫時的，因為腫瘤急需眾多策略以逃避這些療法的作用。這些抗性機制是復雜且多樣的。一旦達到對這些機制的理解，就可以開發(fā)且采用靶向抗性機制的新療法。

BH3模擬物是工程改造為通過抑制特異性抗凋亡Bcl-2家族成員觸發(fā)凋亡的高度靶向的化合物。對于這些藥物的作用的抗性可能在治療過程中出現(xiàn)。