[發明專利]用于制備二環γ-氨基酸衍生物的方法

有效

• 申請號: 201080015948.4
• 申請日: 2010-03-25
• 公開（公告）號: CN102356061A
• 公開（公告）日: 2012-02-15
• 發明（設計）人: 北川豐;今井誠
• 申請（專利權）人: 第一三共株式會社
• 主分類號: C07C227/34
• 分類號: C07C227/34;A61K31/195;A61K31/215;A61P25/04;A61P43/00;C07C229/32;C07B57/00;C12N15/09
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 李進;林毅斌

技術領域

本發明涉及二環γ-氨基酸衍生物或其藥理學上可接受的鹽。具體來講，本發明涉及具有作為α₂δ配體的活性并且對電壓依賴性鈣通道亞基α₂δ有親和力的化合物，或者制備所述化合物的方法。

背景技術

研究表明具有結合電壓依賴性鈣通道亞基α₂δ的高親和力的化合物對治療例如神經性疼痛有效(參見例如非專利文獻1和2)。在本文中，神經性疼痛是指由神經組織損傷等引起的慢性疼痛，并且是一種以患者因嚴重疼痛發作而患有抑郁癥的方式嚴重損害生命質量的疾病。

目前已知α₂δ配體的若干類型是這類神經性疼痛的治療藥物。α₂δ配體的實例包括加巴噴丁(gabapentine)和普瑞巴林。α₂δ配體(例如這些化合物)可用于治療癲癇和神經性疼痛等(例如專利文獻1)。

然而，例如對于加巴噴丁，有報道稱根據患者自評，其治療皰疹后神經痛的功效約為60％(參見例如非專利文獻3)，而對于普瑞巴林，根據患者自評，其治療疼痛性糖尿病神經病變的功效約為50％(參見例如非專利文獻4)。

其它化合物公開于例如專利文獻2、3和4。

引用文獻

專利文獻

專利文獻1：國際公布號WO?04/006836

專利文獻2：國際公布號WO?99/21824

專利文獻3：國際公布號WO?01/28978

專利文獻4：國際公布號WO?02/085839

非專利文獻

非專利文獻1：J?Biol.Chem.271(10)：5768-5776，1996

非專利文獻2：J?Med.Chem.41：1838-18445，1998

非專利文獻3：Acta?Neurol.Scand.101：359-371，2000

非專利文獻4：Drugs?64(24)：2813-2820，2004

發明概述

發明要解決的技術問題

本發明的一個目的是提供制備具有作為α₂δ配體的良好活性的二環γ-氨基酸衍生物、用于制備所述衍生物的中間體、及其鹽的方法。

問題的解決方法

下面將對本發明進行描述。

(1)一種通過光學拆分制備通式(I)表示的化合物或其鹽的方法：

其中各取代基的定義如下：

R¹：氫原子或C1-C6烷基，和

R²：氫原子或羧基保護基，

所述方法包括

將通式(II)、(III)、(IV)和(V)表示的化合物的混合物與旋光有機酸溶于溶劑中：

然后析出晶體。

另外，優選將本發明的各方面表示如下。

(2)按照(1)的制備通式(I)表示的化合物或其鹽的方法，其中R¹為氫原子、甲基或乙基。

(3)按照(1)或(2)的制備通式(I)表示的化合物或其鹽的方法，其中R²為叔丁基。

(4)按照(1)-(3)中任一項的制備通式(I)表示的化合物或其鹽的方法，其中所述旋光有機酸為選自以下的任何活性有機酸：

D-扁桃酸、L-扁桃酸、二對甲苯甲酰基-L-酒石酸、N-Boc-L-脯氨酸、(R)-α-甲氧基苯基乙酸、O-乙酰基-L-扁桃酸、二苯甲酰基-L-酒石酸、O-乙酰基-D-扁桃酸、N-Boc-L-丙氨酸、(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸、二乙酰基-L-酒石酸、L-酒石酸、L-蘋果酸、L-焦谷氨酸、(+)-樟腦酸、(S)-2-甲基谷氨酸、(+)-3-溴樟腦-8-磺酸、(-)-氧基乙酸和(S)-2-苯氧基丙酸。

(5)按照(1)-(4)中任一項的制備通式(I)表示的化合物或其鹽的方法，其中所述溶劑為選自以下的任何溶劑：

乙腈、乙酸乙酯、甲苯和環戊基甲基醚。

此外，本發明還包括下述制備方法。

(6)一種制備通式(X)表示的化合物或其鹽的方法：

其中各取代基的定義如下：

R¹：氫原子或C1-C6烷基，

所述方法包括