[發明專利]脂質體組合物有效

申請號：	201080014698.2	申請日：	2010-03-30
公開（公告）號：	CN102369008A	公開（公告）日：	2012-03-07
發明（設計）人：	菊池寬;兵頭健治;石原比呂之	申請（專利權）人：	衛材R&D管理有限公司
主分類號：	A61K31/357	分類號：	A61K31/357;A61K9/127;A61K47/02;A61K47/18;A61K47/24;A61K47/28;A61K47/34;A61K47/36
代理公司：	北京市金杜律師事務所 11256	代理人：	楊宏軍
地址：	日本***	國省代碼：	日本;JP
權利要求書：	查看更多	說明書：	查看更多
摘要：
搜索關鍵詞：	脂質體組合
鉆瓜網技術展會專利詞庫專利權人專利榜在售專利公布日期熱門專利

【說明書】：

技術領域

本發明涉及一種含有艾日布林或其藥理學上允許的鹽的新脂質體組合物。另外，本發明涉及該脂質體組合物的制造方法。

背景技術

脂質體為微小封閉囊泡，所述微小封閉囊泡具有被1個以上脂質雙層(lipid?bilayer)包圍的內相，能夠將水溶性物質保持在內相、將脂溶性物質保持在脂質雙層中。將活性化合物包封在脂質體中、送達至目標組織時，如何以高效率將活性化合物包封在脂質體中、以及如何確保利用脂質體的活性化合物的保持穩定性成為重要的課題。

將脂溶性化合物包封在脂質體中時，能夠比較容易地實現高包封率，但除兩性霉素B(脂質體藥品AmBisome的主藥)之類的膜親和性非常高的化合物的情況之外，通常在血漿中的保持穩定性低，難以充分改善藥物動力學。將水溶性化合物包封到脂質體中的包封方法中，包括類脂膜法(Vortex法)、反相蒸發法、表面活性劑除去法、凍融法或遙控裝載法(pH梯度法、離子梯度法)等各種方法。但是，能夠得到接近100％的高包封率的方法僅為遙控裝載法，其他方法中只能得到5～30％左右的包封率。

作為遙控裝載法，已知利用pH梯度或硫酸銨離子梯度的方法。所謂利用pH梯度的遙控裝載法即pH梯度法，是指利用由目標化合物的pH引起的分子型/離子型的離解平衡的移動，將化合物攝入脂質體內的技術。

作為利用pH梯度法被包封在脂質體內的化合物的一個例子，例如可以舉出阿霉素(DOX，pKa：8.2)。使用pH4的緩沖液配制脂質體溶液后，將脂質體外相置換為pH7的緩沖液。在上述脂質體溶液中加入了DOX時，由于加入的pH7的溶液中分子型的DOX變成脂溶性，所以向脂質體膜轉移、而不向水相轉移。進而，向脂質體膜轉移后的DOX與pH4的脂質體內相接觸時，變為離子型溶于脂質體內相。如上所述，通過離解平衡的移動，DOX由脂質體外相被輸送至內相(參見非專利文獻1、非專利文獻2及專利文獻1)。

另外，將上述遙控裝載法改良后的各種技術已有報道。

非專利文獻3中公開了一種技術：在稱作不含膽固醇的脂質體的特別組成的脂質體中進行pH梯度法時，通過向脂質體外相中添加活性化合物及乙醇，提高活性化合物的包封率。

專利文獻2中公開了一種技術：除pH梯度之外，通過使脂質體內相中存在銅離子，提高活性化合物的包封率。

所謂利用了硫酸銨離子梯度的遙控裝載法即硫酸銨法，是指利用2價硫酸銨等的離子梯度代替pH梯度法中的pH梯度，將活性化合物攝入脂質體內相的技術(參見非專利文獻1及專利文獻3)。

專利文獻4中公開了一種技術：除由硫酸銨產生離子梯度之外，通過向脂質體外相中添加活性化合物和硼酸，將活性化合物攝入脂質體內。另外，專利文獻5中公開了一種技術：通過利用由葡萄糖醛酸陰離子產生的離子梯度代替由硫酸銨產生的離子梯度，將活性化合物攝入脂質體內，與利用了硫酸銨的情況相比，提高了活性化合物的釋放速度。

如上所述，從包封率的方面考慮，遙控裝載法為優異的包封方法。但是，采用遙控裝載法時，除了被包封在脂質體內相的活性化合物結晶化的Doxil(Dox的脂質體制劑)等特殊的例子之外，存在活性化合物在血漿中容易從脂質體漏出、活性化合物的保持穩定性較低的問題。

如上所述，在現有技術的方法中，現狀是難以同時實現脂質體中的活性化合物的高包封率、及脂質體中的活性化合物的保持穩定性。

專利文獻1：美國專利第5192549號說明書

專利文獻2：國際公開第2006/037230號說明書

專利文獻3：美國專利第5316771號說明書

專利文獻4：美國專利第6051251號說明書

專利文獻5：國際公開第2005/046643號說明書

非專利文獻1：佐塚泰之，“脂質體的制備法”，“脂質體應用的新進展：面向人工細胞的開發(秋吉一成，辻井薰主編)”，NTS，(2005)，pp.33-37。

非專利文獻2：Mayer?LD?et?al.，Biochimica?et?Biophysica?Acta，(1986)，857：pp.123-126.

非專利文獻3：N.Dos?Santos?et?al.，Biochimica?et?Biophysica?Acta，(2004)，1661(1)：pp.47-60.

發明內容

本發明要解決的課題在于提供一種活性化合物的保持穩定性及包封率高的脂質體組合物。