[發明專利]速效胰島素制劑

無效

• 申請號: 201080014002.6
• 申請日: 2010-03-29
• 公開（公告）號: CN102369019A
• 公開（公告）日: 2012-03-07
• 發明（設計）人: G·索拉;O·索拉;R·索拉
• 申請（專利權）人: 阿道恰公司
• 主分類號: A61K38/28
• 分類號: A61K38/28;A61K47/48;A61P5/50;A61K47/36
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 羅菊華

本發明涉及重組人胰島素的速效制劑。

自從80年代初通過基因工程生產胰島素以來，糖尿病患者受益于人胰島素而獲得治療。該產品大大地改善了該療法，因為消除了與使用非人胰島素(特別是豬胰島素)相關的免疫學風險。

為了改善糖尿病患者的健康而有待解決的問題之一是，給他們提供胰島素制劑，所述胰島素制劑使得能夠帶來在動力學方面接近通過開始飲食而產生的生理應答的降血糖應答，以便使他們能夠不預知其飲食開始時間并且能夠在飲食開始時進行胰島素注射。

現今，承認提供這樣的制劑對于盡可能好地處置疾病來說是必不可少的。

通過開發出快速胰島素類似物，基因工程使得能夠提供答復。這些胰島素在一個或兩個氨基酸上進行了改變，以便在皮下注射后更快地分布到血液區室中。Lispro(Lilly)、Novolog(Novo)和Apidra(Aventis)這些胰島素是穩定的胰島素溶液，其具有在動力學方面接近通過開始飲食而產生的生理應答的降血糖應答。因此，用這些快速胰島素類似物治療的患者不再預知其飲食時間，而是可以在飲食開始時進行胰島素注射。

快速胰島素類似物的原理是形成濃度為100IU/mL的六聚體以確保在商業產品中胰島素的穩定性，而同時有利于在注射后這些六聚體非?？焖俚亟怆x為單體以便獲得快速的作用。

以商業形式配制的人胰島素不允許獲得在動力學方面接近通過開始飲食而產生的生理應答的降血糖應答，因為在使用濃度(100IU/mL)下，在鋅和其他賦形劑例如苯酚或甲酚存在下，人胰島素裝配成六聚體的形式，而它在單體或二聚體的形式下才是有活性的。以六聚體的形式來制備人胰島素，以便在4℃下穩定近2年，因為以單體的形式，人胰島素具有非常強的進行聚集和隨后纖維化的傾向，這使得它喪失其活性。此外，以該聚集形式，它對于患者具有免疫學風險。

六聚體解離為二聚體以及二聚體解離為單體使其作用相比于快速胰島素類似物而言延遲近20分鐘(Brange?J.等人，Advanced?Drug?Delivery?Review，35，1999，307-335)。

快速胰島素類似物的缺點是人胰島素的一級結構的改變。該改變導致與存在于非常眾多的細胞系上的胰島素受體的相互作用的變化，因為已知胰島素在機體中的作用不限于其降血糖活性。盡管在該領域中已進行了許多研究，但迄今還不能夠確定這些胰島素類似物是否具有人胰島素的所有生理學特性。

此外，胰島素類似物轉入到血液中的動力學以及其降低血糖的動力學不是最佳的，并且存在對于這樣的制劑的真實需要，所述制劑具有更加短的作用時間以便接近健康患者的動力學。

用在專利申請US200839365中所描述的包含EDTA和檸檬酸的人胰島素制劑，Biodel公司提出了對于該問題的解決方案。EDTA由于其絡合鋅原子的能力以及檸檬酸由于其與陽離子部分的相互作用而被描述為使胰島素六聚體形式去穩定化并因此縮短其作用時間。

然而，這樣的制劑具有幾個缺點。

首先，注射包含檸檬酸的溶液可能在注射部位處引起疼痛，這實際上已在由Biodel，Business?Wire所進行的不同臨床研究過程中得到了報道(2008年9月8日)。

另一方面，對于鋅原子并不特異的螯合劑例如EDTA的使用可能導致產生副作用。

對于I型和II型糖尿病患者，每天使用快速胰島素三次，與產品施用相關的疼痛對于病人來說不是可接受的，并且應當絕對避免由于賦形劑而引起的可能的副作用的風險。

因此，對于提供使得能夠顯著地減少注射的胰島素(不論其是人胰島素，還是胰島素類似物)的作用開始時間的制劑存在有真實且并不滿足的需要。

本發明使得能夠解決上面所陳述的各種不同的問題，因為本發明尤其使得能夠實現以100IU/mL的溶液形式的、pH為6.0-7.8(優選地6.5-7.5)的人胰島素制劑，所述制劑使得能夠在施用后，相對于人胰島素的商業產品而言加速胰島素向血液中的轉入和/或血糖的降低。

本發明還使得能夠顯著地減少快速胰島素類似物制劑的作用開始時間。

本發明在于形成胰島素與多糖的復合物，所述多糖包含部分地被取代的羧基官能團。

此外，該復合物的形成可以通過胰島素水溶液和多糖水溶液的簡單混合來實現。

本發明還涉及胰島素與包含部分地被取代的羧基官能團的多糖之間的復合物。

在一個實施方案中，所述胰島素為人胰島素。

術語“人胰島素”是指通過合成或重組獲得的胰島素，其肽序列為人胰島素的序列，包括等位基因變異體和同系物。