[發明專利]色甘酸衍生物以及成像和治療的相關方法

有效

• 申請號: 201080011716.1
• 申請日: 2010-01-29
• 公開（公告）號: CN102341391A
• 公開（公告）日: 2012-02-01
• 發明（設計）人: D·R·埃爾馬列;T·肖普
• 申請（專利權）人: 通用醫療公司
• 主分類號: C07D405/12
• 分類號: C07D405/12;A61K31/352;A61P9/10;A61P25/28
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 陳文青

相關申請的交叉引用

本申請要求2009年1月29日提交的美國臨時申請61/148,245的優先權，其全文通過參考結合于此。

關于聯邦政府資助研究或開發的聲明

無。

技術領域

本發明一般涉及醫學成像和疾病治療。具體來說，本發明涉及用于正電子成像術(PET)成像的色甘酸衍生物，以及診斷和治療的相關方法。

背景技術

在美國和大多數發達國家，冠心病是導致公民發病和死亡的主要原因。動脈粥樣硬化和其并發癥，如心肌梗塞和中風，是造成冠心病的主要原因。總體上來看，動脈粥樣硬化占美國總體死亡率的至少43％，它影響超過六千萬人(1)。

基礎科學研究進展揭示，冠心病是一種發炎過程，其特征在于動脈內皮細胞的刺激、受損、治愈和再受損的長循環。越來越多的證據顯示，在動脈粥樣硬化、冠狀動脈炎癥和心缺血的各個階段發現了肥大細胞(2-7)。位于結締組織中的肥大細胞發揮著重要作用，它們激發細胞內介質的釋放(脫粒)，以及吸引免疫防御系統的其它關鍵參與者到達需要的身體部位，從而幫助免疫系統抵御疾病對組織的侵襲。針對血管損傷，心臟肥大細胞與脂蛋白相互作用，向巨噬細胞釋放脂質，并釋放影響平滑肌和T淋巴細胞的各種細胞因子。該過程會發展成更高級和更復雜的閉合性損傷，稱為纖維斑塊。由肥大細胞釋放的其它前炎癥介質(pro-inflammatory?mediators)是會收縮冠狀動脈的組胺，以及細胞因子IL-6和IFN-γ，它們引起細胞外基質的退化和動脈壁里平滑肌的死亡，使壁弱化并讓其膨脹。這樣，炎癥反應刺激內皮功能障礙，導致平滑肌細胞的移動和增殖，從而與炎癥區域混雜，形成纖維斑塊和并發性損傷。

色甘酸二鈉，稱為“色甘酸鈉”，是色甘酸的二鈉鹽。它可用作抗炎藥物。色甘酸在文獻中被描述為肥大細胞穩定劑，因為它的工作是預防肥大細胞釋放介質，如血管活性和前致心律失常化學組胺和細胞因子的來自肥大，從而穩定了炎癥細胞。預防介質釋放被認為是間接阻塞鈣離子進入敏化肥大細胞膜的結果。色甘酸也顯示可抑制其它炎癥細胞，如中性白細胞、嗜酸性粒細胞和單核細胞的運動(8)。

近期對小鼠的研究顯示，在動脈粥樣硬化形成期間，全身性肥大細胞的活化導致斑塊形成(9)。此外，用肥大細胞穩定劑色甘酸來治療動物時，能預防二硝基苯基白蛋白引起的斑塊擴張。在另一研究中，研究了在應力相關的冠狀炎癥后小鼠心臟肥大細胞的活化(10)。活化的肥大細胞被發現與動脈粥樣硬化血管相鄰。在用色甘酸治療的小鼠中，部分抑制了存在于肥大細胞中的前炎癥細胞因子白介素-6(IL-6)的釋放。

越來越多的證據證明，活化的心臟肥大細胞的增加與冠狀炎癥、心肌梗塞以及缺血性心肌病有關。此外，肥大細胞能引起心動脈內皮功能障礙，導致斑塊的形成，從而形成人體的動脈粥樣硬化損傷。由于色甘酸靶使肥大細胞敏化，經標記的色甘酸類似物可潛在地用作冠心病早期檢測的診斷探測物。

可以理解的是，現很需要得到新的成像劑來檢測人體對象中的退行性疾病。具體來說，與炎癥的標記物，如肥大細胞相關的新型成像探測物有助于通過使用靈敏的和非侵入性的途徑，如PET或MRI成像，對諸如動脈粥樣硬化的炎癥疾病進行早期檢測。這類新的化合物也會對治療包括(但不限于)炎癥、感染、動脈粥樣硬化和阿爾茨海默病產生意想不到的治療益處。

發明概述

本發明顯示了新的色甘酸衍生物的合成和使用。因此，本發明提供了成像劑，它們適合對炎癥活性的成像位點，包括心、腦和頸動脈中的動脈粥樣硬化斑塊以及腦中的β-淀粉狀蛋白斑塊進行成像。另外，本發明提供了化合物，它們在治療各種疾病，包括但不限于炎癥、感染、動脈粥樣硬化斑和阿爾茨海默病中提供治療效應。

本發明的第一方面提供了具有下式(I)或(II)的化合物，或式(I)或(II)化合物的鹽或酯：

其中X是OH，C₁-C₆烷氧基，¹⁸F或¹⁹F；Y和Z獨立地選自C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、鹵素、未取代或C₁-C₆取代的胺、¹⁸F、¹⁹F或H；n是1、2或3；對于結構(I)來說，若n都是1，Y和Z都是H，則X不是OH。