[發明專利]利魯唑水性懸浮液

有效

• 申請號: 201080010892.3
• 申請日: 2010-03-02
• 公開（公告）號: CN102341091A
• 公開（公告）日: 2012-02-01
• 發明（設計）人: R·阿爾蒂科;M·阿達米;D·巴爾巴雷斯基;J·莫斯科索;T·奧爾多尼;P·馬斯卡尼
• 申請（專利權）人: 意大發馬克股份公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K31/428;A61P25/28;A61K47/20;A61K47/34
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

技術領域

本發明涉及用于口服的理化性質穩定的口服利魯唑水性懸浮液，該懸浮液對口腔幾乎無麻醉作用或將麻醉作用最小化。

背景技術

利魯唑(6-(三氟甲氧基)苯駢噻唑-2-胺)是具有如下結構式的化合物：

用于治療肌萎縮性脊髓側索硬化癥(ALS，有時亦稱作魯格利克氏征、夏科氏征或運動神經元疾病)的藥物——利魯唑的常用口服劑量為50mg/12hs。對于依賴呼吸機或接受氣管造口術的特定患者，其服藥間隙還需延長。

肌萎縮性脊髓側索硬化癥是一種由于運動神經退化所導致的致命的漸行性神經退化癥，以控制橫紋肌運動的中樞神經系統神經細胞的逐漸退化為表征。由于運動神經元退化，它們不能再向日常控制肌肉運動的肌纖維傳遞神經脈沖。肌萎縮性脊髓側索硬化癥的早期癥狀通常包括肌無力現象嚴重化，特別是手臂部、腿部及與言語、吞咽和呼吸有關的肌肉群。

利魯唑已被美國和歐洲批準用于治療肌萎縮性脊髓側索硬化癥。

美國專利US5527814公開了利魯唑治療肌萎縮性脊髓側索硬化癥的使用；該專利中所闡述的基于利魯唑的藥物劑型為片劑、硬質明膠膠囊及注射液。

美國專利US6432992公開了利魯唑治療腎上腺白質營養不良癥的使用；該專利中所闡述的基于利魯唑的藥物劑型同樣為片劑、硬質明膠膠囊及注射液。

市售的口服利魯唑為含有50mg活性成分的白色膠囊狀包衣片。目前尚無利魯唑的液體制劑上市。

與片劑不同，存在吞咽障礙的肌萎縮性脊髓側索硬化癥患者在服用液體制劑時，會逐漸增加依從性。

利魯唑的水溶性非常低，中性pH值條件下約為0.3mg/mL。雖然利魯唑在酸性條件下溶解度會增加(pH值1.2時，其溶解度為約12mg/mL)，但其化學穩定性卻會急劇下降。因此，為了便于口服而采用水溶性酸溶液是不可行的。

然而，制備濃度介于0.25至10％w/v的利魯唑水溶液是切實可行的，不但技術上可行(例如使用共溶劑或增溶劑以增加利魯唑水溶性)，而且其理化性質穩定。然而，這些溶液表現出較差的適口性，這歸咎于藥物自身固有特性引起的強烈且持久(持續時間超過20-30分鐘)的口腔麻醉作用。

由于其親脂性和低水溶性，利魯唑是制備懸浮劑的優良候選物。

發明內容

懸浮液是分散的兩相系統，其中一相(“內”相)的顆粒分散在第二相(“連續”或“外”相)中。像這樣，它們被定義為熱力學不穩定并且通過例如聚集、沉淀、晶體成長或結塊的方式趨向于恢復到能量更加穩定的狀態。

懸浮液包含分散在流體或半固體介質中的固體顆粒。因為懸浮劑是熱力學不穩定的，分散的顆粒趨向于聚集和/或沉淀以減少表面積。懸浮液制備的兩項關鍵性要求是使分散顆粒沉淀最小化以及防止沉降顆粒結塊。最常用的方法是可控的絮凝途徑。絮凝是懸浮顆粒聚集形成結構松散的絮體的過程，這些絮體聚集在一起結成網絡狀結構。因此，絮凝的顆粒結合較弱。像這樣，它們不形成塊狀物且易于再懸浮。然而，哪種賦形劑會成功使懸浮液穩定是不可預知的，并且從懸浮液的物理穩定性上講，它們的選擇是關鍵的。

在本發明中，我們驚奇地發現：使用某些特定的賦形劑可以得到口服的利魯唑水性懸浮液。該懸浮液具有最小的或根本沒有口腔麻醉作用，導致患者的依從性得到改善。

這些水性懸浮液的理化性質穩定，這是工業制備和相應藥物制劑分送的基本要求。

另一方面，這些利魯唑懸浮液的濃度可以有較大的范圍，例如從0.1％至超過15％(w/v)。這為醫生提供了不同劑量和給藥方案，實現了個性化治療，并因此改善了患者的依從性。

因此，本發明的第一個方面涉及包含利魯唑的具有最小或沒有口腔麻醉作用的穩定的水性懸浮液。本發明的懸浮液優選通過口服給藥；然而，這種懸浮液可能會增加那些肌萎縮性脊髓側索硬化癥(ALS)患者(由于他們的活動性降低，因此需要額外的給養)的腸道營養。

本發明的第二個方面涉及所述利魯唑懸浮液在ALS治療中的用途。

本發明的第三個方面涉及利魯唑懸浮液的制備方法。

因此，本發明的第一個實施方案涉及包含利魯唑顆粒或其藥學上可接受的鹽或衍生物和至少一種潤濕劑的水性懸浮劑。

優選地，利魯唑或其藥學上可接受的鹽或衍生物的用量介于約0.1％至約20％w/v。在更優選的實施方案中，利魯唑的用量介于約0.2％至約10％，更優選介于約0.3至約6％w/v。

本發明中“w/v”的表述方式是指所提及化合物的重量(以g計)與懸浮液總體積(每100ml)的比值。