[發明專利]緩沖劑用于放射性核素絡合的用途

無效

• 申請號: 201080010448.1
• 申請日: 2010-02-11
• 公開（公告）號: CN102341127A
• 公開（公告）日: 2012-02-01
• 發明（設計）人: M·波特;C·梅金娜
• 申請（專利權）人: 法國加柏公司
• 主分類號: A61K51/00
• 分類號: A61K51/00;A61K103/34;A61P43/00;C07F5/00
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉;李媛

技術領域

本發明涉及改進的造影劑的組合物并且涉及用于制備此類組合物的方法。本發明具體涉及用于PET(正電子發射斷層攝影術)成像的產品，并且特別是包含用于PET成像的放射性核素(優選鎵68)的產品。

背景技術

文件WO?2007/042504以申請人的名義詳細說明了特別是用鎵68(Ga68)的PET成像的優點，鎵68是非常有利的，因為它不需要使用在醫院附近或在醫院內的非常龐大并且昂貴的回旋加速器。將通過小的專用發生器產生的Ga68偶聯到尚未標記的“載體化的螯合物”(在本申請中沒有差異地稱為“冷盒”(″cold?kit″))上，配位反應(通過冷盒來絡合所述放射性核素)提供了Ga68-“放射性標記的載體化螯合物”(在本申請中沒有差別地稱為“絡合的載體化螯合物”)，將它給予患者用于PET成像。

更確切地說，非常有利的是，載體化的螯合物包括“靶向部分”(在本申請中沒有差別地稱為“靶向劑”或“生物載體”)用于靶向具體的生物靶(例如細胞受體)特別是具有診斷興趣的病理性區域，所述靶向部分典型地通過化學接頭(linker)(通過任何合適的鍵合基團的共價鍵)被連接到構成信號部分的螯合物上。這種螯合物能夠絡合所述放射性核素(例如，大環螯合物，如DOTA、NOTA或PCTA)。

更確切地說，將放射性Ga68的溶液(鎵發生器洗出液)在醫院的專用的并且受保護的區域(表示放射藥物學的區域)內與預先制備的載體化的螯合物溶液(所述冷盒)(它是由造影產品的制造廠家提供的)進行混合。

有利地，這種混合是在自動化裝置中進行的，向所述裝置中一方面引入發生器洗出液Ga68的劑量并且另一方面引入載體化的螯合物(尚未用Ga68進行放射性標記)的劑量。

考慮到臨床實踐中的放射性核素的短半衰期(對于鎵68是68分鐘)，始終的意圖是改進用于制備放射性標記的造影劑的條件特別是獲得非常快速而簡單的與高純度放射性標記的螯合物的絡合。更確切地說，意圖是在非常短的時間內獲得對于放射性標記的螯合物具有至少90％、優選至少95％的產率和純度的絡合。

對于鎵技術，現有技術首先描述了通過在75℃至95℃等級的溫度下加熱至少15分鐘來進行的鎵絡合。在這些溫度下使用HEPES(磺酸衍生物)或乙酸鹽緩沖劑達到了令人滿意的純度。然而另一方面，與鎵68同位素的短壽命相比，該加熱時間是相對長的，并且要求適當的設備。

對于申請人的知識，這些緩沖劑直到現在被認為是被鎵絡合領域的普通技術人員所使用的唯一的緩沖劑，這可能是由于它們的在對于這種絡合所希望的物理化學條件下(特別是獲得3.5與4.5之間的pH)被證明的有效性，以及它們在PET-化合物生物化學上的普通用途。

然而，這些緩沖劑具有以下缺點：

-它們的使用要求非常特定的物理化學條件(特別是濃度和pH)。因此，它們不能使之能夠獲得用于絡合的寬泛的工作pH范圍，這對于使用者是非常限制的。特別地，這使工作條件固定了，具有不順應調節的風險，這對于藥物產品當然是主要問題。例如，如果從發生器得到的Ga68洗出液的溶液是更具酸性的，所使用的緩沖劑可能不再具有所需要的緩沖能力，這可能中斷絡合和/或損害生物載體，并且因此表示所述產品不符合為了被注入患者體內它必須滿足的規范；

-所述HEPES緩沖劑并不出現在藥典中，由此在人類中的臨床使用方面提出了絡合物藥物管理問題。

為了改進絡合過程，現有技術研究沒有涉及可以使用的緩沖劑溶液，但是涉及了加熱的方法以及對于這種加熱的需要。

因此，隨后現有技術在文件WO2004/089425中描述了一種更加快速的微波配位方法，旨在避免加熱步驟然而同時仍使用了相同的緩沖劑。然而，這種微波步驟同樣導致了對于使用者的約束，并且表現出載體化螯合物的損害和/或降解的風險，藥理學生物載體事實上通常對于這種處理是敏感的，特別是肽、有機藥效團、維生素以及蛋白質。

為了避免這些困難，出版物Velikyan等人，Bioconjugate?Chem，2008，19，569-573描述了一種在環境溫度下的并且不使用微波但是使用以前已經使用的緩沖劑、更準確地是HEPES或醋酸鈉緩沖劑(在某些非常特定的濃度和pH值下)的配位方法。更確切地說，所述HEPES緩沖劑被描述為在4.6-4.8的pH和1M下有效，并且所述乙酸鹽緩沖劑被描述為在4.6-4.8的pH和0.4M下有效。

因此，總體上，現有技術教導了特別是在環境溫度下的絡合，要求僅使用某些緩沖劑(HEPES、乙酸鹽)并且在非常特殊的物理化學條件下。