[發明專利]供快速吸收的胰島素制劑

無效

• 申請號: 201080010430.1
• 申請日: 2010-03-03
• 公開（公告）號: CN102341119A
• 公開（公告）日: 2012-02-01
• 發明（設計）人: 所羅門·S·斯坦納;羅德里克·波爾;M·李;羅伯特·豪澤
• 申請（專利權）人: 百達爾公司
• 主分類號: A61K38/28
• 分類號: A61K38/28;A61K47/12;A61K47/18;A61K9/00
• 代理公司: 北京天昊聯合知識產權代理有限公司 11112
• 代理人: 丁業平;金小芳

技術領域

本發明屬于可注射的速效藥物遞送胰島素制劑的一般領域。

背景技術

糖尿病概述

葡萄糖是一種單糖，身體的所有細胞都使用其來產生能量和供養生命。人類需要一直保持其血液中葡萄糖的最低含量以維持生命。身體產生血糖的主要方式是通過消化食物。當人未從食物消化中獲得葡萄糖時，葡萄糖將由組織中的儲備產生并由肝臟釋放。身體的葡萄糖含量通過胰島素來調節。胰島素是一種胰腺天然分泌的肽激素。其幫助葡萄糖進入身體細胞中，以提供生命能源。

當健康的個體開始進餐時，胰腺會釋放出達到天然峰值的胰島素，稱為第一時相胰島素釋放。除了提供足夠的胰島素來加工從食物消化進入血液中的葡萄糖以外，第一時相胰島素釋放還充當在正在消化食物時讓肝臟停止制造葡萄糖的信號。由于肝臟不產生葡萄糖并且有足夠的額外胰島素來加工從消化獲得的葡萄糖，所以健康個體的血糖含量保持相對恒定，而且其血糖含量不會變得過高。

糖尿病是一種特征為血糖含量異常升高且胰島素含量不足的疾病。主要有兩種類型糖尿病：1型與2型。在1型糖尿病中，身體不產生胰島素。在2型糖尿病初期，雖然胰腺能產生胰島素，但身體不是在適當的時候產生胰島素，或者身體細胞忽略掉所產生的胰島素(一種稱為胰島素抵抗的病狀)。

在存在任何其它的癥狀前，2型糖尿病的首要影響之一是喪失進餐誘發的第一時相胰島素釋放。在缺乏第一時相胰島素釋放的情況下，肝臟不會接收到讓其停止制造葡萄糖的信號。結果，肝臟將繼續產生葡萄糖，而此時，身體開始通過消化食物產生新的葡萄糖。因而，糖尿病患者在進食后血糖含量將變得過高，這是一種稱為高血糖癥的病狀。高血糖癥會引起葡萄糖非天然地連接于血液中的某些蛋白質上，干擾這些蛋白質執行它們的正常功能，即維持小血管完整性的能力。隨著每次進餐后都發生高血糖癥，微小的血管最終將破損并滲漏。高血糖癥的長期不良影響包括失明、腎功能喪失、神經損傷，以及神經末梢的感覺喪失和循環不良，這可能需要截肢。

在進餐后兩到三小時，未經治療的糖尿病患者的血糖將升高，以致胰腺接收到讓其分泌極大量胰島素的信號。在處于2型糖尿病早期的患者中，胰腺仍然可以作出反應并分泌出這么大量的胰島素。然而，這種情況發生在消化快要結束而且血糖含量應該開始下降的時候。所產生的極大量胰島素有兩方面的不利影響。首先，其使已經受損的胰腺的負擔過重，這可能會導致胰腺更迅速地惡化，最終使胰腺無法產生胰島素。其次，消化后過多的胰島素導致體重增加，這可能會使疾病狀況進一步惡化。

當前糖尿病的治療和其局限性

因為1型糖尿病患者不產生胰島素，所以1型糖尿病的主要療法是每日強化胰島素療法(daily?intensive?insulin?therapy)。2型糖尿病的治療通常從管理飲食和運動開始。雖然在短期內有幫助，但對于絕大多數2型糖尿病患者來說，單單通過飲食和運動來治療并不是長期有效的解決方法。當飲食和運動不再足夠時，開始用各種非胰島素口服藥物療法來治療。這些口服藥物療法是通過增加胰腺產生的胰島素量、提高胰島素敏感細胞的敏感性、減少肝臟的葡萄糖輸出或者這些機制的一定組合來起作用的。這些治療的局限性在于，其無法有效地控制疾病，而且一般都會有明顯的副作用，例如體重增加和高血壓。因為非胰島素療法存在這些局限性，所以許多2型糖尿病患者會隨著時間推移而惡化，最終需要胰島素療法來維持其新陳代謝。

胰島素療法用于治療糖尿病已長達八十多年。這種療法通常包含每天注射胰島素若干次。這些注射由施用長效的基礎注射每天一或兩次和進餐時間速效的胰島素注射組成。雖然這種治療方案公認為有效的，但其仍然有局限性。首先，由于操作不便且打針疼痛，所以患者一般不喜歡親自注射胰島素。因此，患者往往不能充分遵照所規定的治療方案，并且常常不當地用藥治療。

更重要地是，即使在適當投予時，胰島素注射也并非復制胰島素的天然時間-作用型態。尤其是未患糖尿病的人中第一時相胰島素釋放的天然峰值會引起血液胰島素含量在由進餐產生的葡萄糖進入血液中的若干分鐘內上升。而相比之下，注射的胰島素進入血液緩慢，峰值胰島素含量出現在常規人類胰島素注射后的80分鐘到100分鐘內。

一種可能的解決方法為，在快要進餐的時候將胰島素直接注射到糖尿病患者的靜脈中。在有關胰島素靜脈內注射的研究中，患者顯示在進餐后的3到6個小時對其血糖的控制較好。然而，鑒于多種醫學上的原因，在每次進餐前靜脈內注射胰島素并不是一種實用的療法。