[發明專利]含前列腺素的陽離子水包油型乳液和其用途

有效

• 申請號: 201080010329.6
• 申請日: 2010-03-04
• 公開（公告）號: CN102341094A
• 公開（公告）日: 2012-02-01
• 發明（設計）人: 弗里德里克·拉倫曼德;貝蒂·菲利普斯;讓-塞巴斯蒂安·加里格
• 申請（專利權）人: 諾瓦加利制藥公司
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K47/44;A61K47/18;A61K31/5575;A61P27/06;A61K9/00
• 代理公司: 北京派特恩知識產權代理事務所(普通合伙) 11270
• 代理人: 張穎玲;遲姍

技術領域

本發明涉及含前列腺素的陽離子水包油型乳液，其用于局部施用前列腺素且尤其用于治療眼部病癥或疾病，優選影響眼睛內部、特別是眼睛前段的眼部病癥，包括高眼壓和/或青光眼，以及用于促進睫毛生長和/或用于治療睫毛稀少癥。根據本發明的陽離子水包油型乳液進一步具有提高前列腺素的化學穩定性的優點。

背景技術

本發明中，術語“前列腺素”無差別地用于前列腺素、其衍生物、前體、前藥或類似物。

青光眼是一種特征為眼壓(IOP)升高的疾病，其通常會造成視神經受損和視野缺損。如果不加治療，青光眼最終會導致失明。

前列腺素(特別是前列腺素F_2α和其苯基取代類似物)已被證實可有效降低人和動物的IOP。實際上，它們已經用在眼用制劑中以治療青光眼。舉例來說，拉坦前列素(latanoprost)可以局部眼用溶液(滴眼劑)的形式獲得，并以商標售賣。

事實上，拉坦前列素是一種有效的前列腺素F_2α類似物，其已被開發用于治療青光眼。其化學名是(Z)-7-[(1R，2R，3R，5S)-3，5-二羥基-2-[(3R)3-羥基-5-苯基戊基]-環戊基]-5-庚烯酸異丙酯，分子式是C₂₆H₄₀O₅，且化學結構是：

具體來說，拉坦前列素是親脂前藥，其中α-鏈中的羧酸部分被酯化，以增加活性藥物在眼睛中的生物利用度。此外，拉坦前列素是通過角膜吸收，在角膜中所述異丙酯前藥被水解成酸形式，從而具有生物活性。

一些眼用前列腺素(例如比馬前列素(bimatoprost)、拉坦前列素或曲伏前列素(travoprost))也已經被描述為可促進睫毛生長。所述前列腺素因此可用于局部治療睫毛稀少癥。

使用前列腺素通常所遇到的問題是其在化學上可能不穩定。特別地，已知拉坦前列素對光和熱非常敏感。事實上，這兩種因素(即光和熱)可能通過引起拉坦前列素水解和/或氧化而對其穩定性造成影響。因此，未開封的藥瓶應在陰暗處于2-8℃下冷藏。

因此，需要顯示高前列腺素化學穩定性和尤其是長時間內對于光和熱的高穩定性的前列腺素制劑。

申請人已經設想出前列腺素乳液，且發現乳液是穩定前列腺素的合適載劑(參看例如WO2007/042262)。

然而，關于在眼用乳液領域中獲得改良的研究仍在繼續，且申請人驚訝地通過實驗發現，前列腺素的穩定性用極少量的表面活性劑即可實現，從而避免了因高含量的表面活性劑而帶來的缺點，其通常引起眼睛發炎或發癢。

發明內容

本發明提供一種前列腺素組合物，其與商業產品相比顯示高前列腺素穩定性，同時只含很少的表面活性劑，無毒，被患者所耐受，且至少和市場上可買到的產品同樣有效。

本發明的一個目的是一種膠狀陽離子水包油型乳液，其包含：

-前列腺素，

-碘值≤2的油，

-一種或多種表面活性劑，包括至少一種季銨化合物，

-水，

其中前列腺素/表面活性劑總和的質量比包括介于0.5和5之間。

在本發明的特定實施方案中，乳液中前列腺素/表面活性劑總和的質量比在0.5至4的范圍內，或0.5至3的范圍內，或0.5至3的范圍內，或0.5至2的范圍內，或0.6至1.5的范圍內，或0.7至1.3的范圍內，或為約1。在本發明的含義中，選定值之前的術語“約”意謂在選定值加減10％的范圍內。

根據一個實施方案，乳液包含前列腺素、油和一種或多種表面活性劑，且因此油質量與表面活性劑總質量的比率在50至500的范圍內，優選100至400的范圍內，更優選約200。

根據一個優選實施方案，在乳液中，前列腺素/表面活性劑總和的質量比在0.5至4的范圍內，且油/表面活性劑總和的質量比在50至500的范圍內。

令人驚訝地，雖然本發明的乳液只含很少量的表面活性劑，但所述乳液顯示高穩定性，因此顯示對于患者的高耐受性。

根據本發明，“良好耐受性”或“高耐受性”意謂“治療益處”與“眼睛不適”的比率為患者所接受，優選類似于安慰劑或0.9％NaCl溶液。一般認為，如果要顯示良好的眼睛耐受性，那么制劑中的陽離子藥劑含量應不超過0.1％，優選不超過0.05％，且更優選不超過0.03％。

根據一個優選實施方案，根據本發明的乳液包含一種或多種表面活性劑，包括至少一種季銨化合物。