[發明專利]使癌干細胞可視化并消除癌干細胞的組合物和方法

無效

• 申請號: 201080008996.0
• 申請日: 2010-02-16
• 公開（公告）號: CN102341118A
• 公開（公告）日: 2012-02-01
• 發明（設計）人: W·Y·陳
• 申請（專利權）人: 翁科里克斯公司
• 主分類號: A61K38/22
• 分類號: A61K38/22;G01N33/74;A61P35/00;A61P35/04
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 李波;艾尼瓦爾

相關申請的交叉引用

本申請要求于2009年2月26日遞交的美國臨時申請號61/155,624的權益，將其內容通過引用并入本文。

技術領域

本發明一般地涉及癌癥診斷與治療的領域，更具體而言涉及可用于消除HER2⁺乳腺癌細胞、不表達雌激素受體、孕酮受體或HER2/neu的三陰性乳腺癌細胞、和具有干細胞樣特征的癌細胞的組合物和方法。本發明的組合物和方法還可用于處置轉移乳腺癌和使患者體內的乳腺癌細胞可視化。

背景技術

根據乳腺癌是否表達雌激素受體、孕酮受體和Her2/neu，可將其分為不同亞型。在開始癌癥治療之前，確定患者的癌癥亞型很重要，這是因為有些藥物靶向表達雌激素受體的癌細胞，而另一些藥物靶向表達其他受體的癌細胞。已表明HER2/neu基因涉及哺乳動物腫瘤發生、腫瘤生長和轉移。HER2/neu在20-30％的人乳腺癌中增多，并且HER2陽性亞型的乳腺癌與侵襲性轉移疾病相關(Korkaya等人2008.Oncogene)。本發明通過提供可用于消除HER2陽性乳腺癌細胞的新型組合物和方法，可有助于治療HER2陽性乳腺癌。

最近鑒定了一種新的乳腺癌細胞亞型。這些癌細胞由于不表達雌激素受體、孕酮受體或Her2/neu而被稱為三陰性乳腺癌細胞(Dent等人2007.Clinical?Cancer?Research?13：4429-4434)。如Cancer?Research?UK(2007)所述，三陰性乳腺癌病例在所有乳腺癌病例中占約15％。與其他已知的乳腺癌亞型相比，三陰性亞型更具侵襲性、對標準治療響應更低并且與整體患者預后更差有關(Dent等人2007.Clinical?Cancer?Research?13：4429-4434)。因此，需要診斷和治療三陰性乳腺癌患者的組合物和方法。

近期研究表明，包括乳腺癌在內的多種癌癥都是由小亞群的癌干細胞(CSC)因自我更新途徑的失調而產生。已經報道具有干細胞樣特征的乳腺癌細胞亞群為CD44和CD133陽性、CD24陰性并且表達醛脫氫酶1(ALDH1)(Crocker等人2008.J?Cell?Mol?Med)。需要鑒定和消除具有干細胞樣特征的乳腺癌細胞亞群的組合物和方法。

催乳素(“PRL”)是23-kDa的神經內分泌激素，在結構上與生長激素相關，并且以較低的程度與白介素家族的成員相關(Reynolds等人，1997，Endocrinol.138：5555-5560，Cunningham等人，1990，Science?247：1461-1465；Wells等人，1993，Recent?Prog.Horm.Res.48：253-275)。催乳素受體存在于乳腺、卵巢、垂體腺、心臟、肺、胸腺、脾臟、肝臟、胰腺、腎臟、腎上腺、子宮、骨骼肌、皮膚和中樞神經系統的區域中。Mancini?T.(2008)，“Hyperprolactinemia?and?Prolactinomas，”Endocrinology?&?Metabolism?Clinics?of?North?America?37：67。當催乳素與其受體結合時，它引起它與另一催乳素受體二聚化，從而導致Janus激酶2的活化，Janus激酶2是啟動JAK-STAT路徑的酪氨酸激酶。催乳素受體的活化還導致有絲分裂原-活化蛋白激酶和Src激酶有絲分裂原的活化。Mancini，T.(2008).“Hyperprolactinemia?and?Prolactinomas，”Endocrinology?&?Metabolism?Clinics?of?North?America?37：67。“催乳素受體拮抗劑”是指干擾催乳素信號轉導途徑的催乳素形式。發明人為W.Chen和T.Wagner的美國專利申請2007/0060520之前已描述了這種催乳素受體拮抗劑。

發明內容

本發明提供了一種用于抑制患者的不表達雌激素受體、孕酮受體或Her2/neu的乳腺癌三陰性細胞的生長的方法，所述方法包括對患者施用人催乳素受體拮抗劑。可用于該方法的人催乳素受體拮抗劑包括其中129位的甘氨酸被另一個氨基酸如精氨酸取代的那些人催乳素受體拮抗劑。可用于該方法的其他人催乳素受體拮抗劑包括其中129位的甘氨酸被以下氨基酸中的任一個取代的那些人催乳素受體拮抗劑：纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、脯氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、精氨酸、組氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、賴氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸或谷氨酸。