[發(fā)明專利]具有34位脯氨酸替換的神經(jīng)肽Y的類似物

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201080008611.0
• 申請日: 2010-02-19
• 公開（公告）號: CN102325544A
• 公開（公告）日: 2012-01-18
• 發(fā)明（設計）人: 董正新
• 申請（專利權）人: 益普生制藥股份有限公司
• 主分類號: A61K38/16
• 分類號: A61K38/16
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 黃革生;隗永良

發(fā)明領域

本發(fā)明涉及神經(jīng)肽Y的新的類似物、包含其的藥物組合物、包含其的藥物制劑，以及治療由神經(jīng)肽Y受體結合所介導的疾病或病癥的方法。更具體而言，本發(fā)明涉及具有在34位的脯氨酸替換和本文所定義的其他替換的神經(jīng)肽Y的新的類似物，其與神經(jīng)肽Y2受體亞型相比選擇性地結合神經(jīng)肽Y1受體亞型。

發(fā)明背景

神經(jīng)肽Y(“NPY”)是36個氨基酸的肽神經(jīng)遞質(zhì)，它是肽類的胰腺家族的成員，與胰腺多肽和肽YY具有顯著的序列同源性。人的神經(jīng)肽Y(“hNPY”)具有以下序列：H-Tyr-Pro-Ser-Lys-Pro-Asp-Asn-Pro-Gly-Glu-Asp-Ala-Pro-Ala-Glu-Asp-Met-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH₂(SEQ?ID?NO：1)。NPY是從豬腦中發(fā)現(xiàn)、分離和測序的，并且由于其分離自神經(jīng)組織而且在氨基和羧基末端的氨基酸都是酪氨酸而被命名為“神經(jīng)肽Y”。

NPY及其他該肽家族的成員都具有由N-末端聚脯氨酸螺旋和與產(chǎn)生發(fā)夾樣環(huán)的β-轉(zhuǎn)角相連的兩性α-螺旋構成的四級結構，其有時稱為“胰多肽折疊”。這些螺旋通過疏水相互作用保持在一起。酰胺化的C-末端從發(fā)夾環(huán)中伸出。

在其發(fā)現(xiàn)之后，NPY被確認為中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最豐富的肽，具有廣泛的分布，包括皮質(zhì)、腦干、海馬、下丘腦、杏仁核和丘腦，以及存在于交感神經(jīng)元的外周神經(jīng)系統(tǒng)和腎上腺嗜鉻細胞中。

NPY看起來符合主要的神經(jīng)遞質(zhì)標準，因為其儲存在突觸顆粒中，當電神經(jīng)刺激時釋放，在特定受體處發(fā)揮作用。很清楚，NPY是其功能范圍內(nèi)的、可能是腦中的重要信使，此處NPY有效地抑制腺苷酸環(huán)化酶的活性，誘導鈣的細胞內(nèi)水平上升。中樞注射NPY導致血壓改變，增加進食，增加脂肪儲存，升高血糖和胰島素，降低運動行為，降低體溫，和僵住。

NPY表現(xiàn)為與一族密切相關的受體相互作用。這些受體通常根據(jù)不同的組織和受體與神經(jīng)肽Y的不同片段和密切相關的PYY的結合能力劃分為幾種亞型。Y1受體亞型(“NPY-Y1受體”)是主要的血管NPY受體。Y2受體亞型(“NPY-Y2受體”)也能夠在血管平滑肌上發(fā)生結合后作用。Y3受體亞型(“NPY-Y3受體”)是NPY特異性的，不結合PYY。該受體可能存在于腎上腺組織、髓質(zhì)、心臟和腦干等區(qū)域中。對于神經(jīng)肽Y和神經(jīng)肽Y受體的綜述可參閱例如C.Wahlestedt和D.Reis，Annual?Review?ofPharmacology?and?Toxicology，33：309-352(1993)。專利合作條約(“PCT”)公布號WO?95/00161描述了一系列的NPY拮抗劑和激動劑，用于控制生物學活性，例如肥胖和心血管功能。

歐洲專利0759441和美國專利5,576,337報道了與神經(jīng)肽Y過量有關的生理學病癥，包括：涉及心臟、血管和腎系統(tǒng)的病癥或疾病，例如血管痙攣、心力衰竭、中風、心臟肥大、血壓上升、絞痛、心肌梗塞、心臟性猝死、心律失常、外周血管病和異常的腎功能，例如液體流動受損、異常的物質(zhì)轉(zhuǎn)運或腎衰竭；與交感神經(jīng)活動增加有關的病癥，例如在冠狀動脈手術和胃腸道操作和手術的期間和之后；腦病和與中樞神經(jīng)系統(tǒng)有關的疾病，例如腦梗塞、神經(jīng)變性、癲癇、中風和與中風相關的病癥、腦血管痙攣和出血、抑郁、焦慮、精神分裂癥和癡呆；與疼痛或傷害感受有關的病癥；與異常的胃腸運動和分泌有關的病癥，例如不同形式的腸梗阻，尿失禁和克羅恩病；異常的飲水和攝食紊亂，例如厭食癥和代謝性疾病；與性功能障礙和生殖系統(tǒng)紊亂有關的疾病；與炎癥有關的疾病或病癥；呼吸系統(tǒng)疾病，例如哮喘和與哮喘相關的病癥和支氣管收縮；與異常的激素釋放有關的疾病，例如促黃體激素、生長激素、胰島素和催乳素。

Reubi的PCT公布號WO?02/43776報道了結合NPY-Y1受體的化合物在制備診斷或治療表達NPY-Y1受體的腫瘤的藥物組合物中的用途，特別是乳腺癌、卵巢癌和膠質(zhì)母細胞瘤。

有許多專利和專利出版物公開了一些NPY類似物及其用途，例如美國專利號5,026,685、美國專利號5,328,899、美國專利號6,511,984、PCT公布號WO?02/43776、PCT公布號WO2007/039318等。盡管有以前這些內(nèi)容，但仍然不斷需要具有改善的效能和/或選擇性和/或體外或體內(nèi)特性的NPY類似物。

發(fā)明概述