[發明專利]純化鹽酸阿莫羅芬的方法

無效

• 申請號: 201080008266.0
• 申請日: 2010-02-18
• 公開（公告）號: CN102325572A
• 公開（公告）日: 2012-01-18
• 發明（設計）人: 羅伯托·安杰利;馬可·波森蒂;薩爾瓦托·德瑪蒂什
• 申請（專利權）人: 辛特克股份公司
• 主分類號: B01D15/32
• 分類號: B01D15/32
• 代理公司: 北京安信方達知識產權代理有限公司 11262
• 代理人: 楊淑媛;鄭霞

發明領域

本發明涉及工業生產方法的領域，且特別地涉及工業生產鹽酸阿莫羅芬的方法。

背景技術

式(I)化合物鹽酸阿莫羅芬(AMF·HCl)是用于具有抗真菌性質的局部用制劑的具有殺真菌作用的藥物活性成分。

EP0024334?B1描述了一種生產阿莫羅芬堿(AMF堿)的方法，阿莫羅芬堿是具有結構式(II)的化合物：

所述方法包括其中在Friedel-Crafts烷基化中使式(III)化合物bepromoline(BPM)：

與2-甲基-2-丁醇反應以形成粗阿莫羅芬堿的步驟。

Friedel-Crafts反應是使用濃硫酸作為催化劑來獲得的。

詳細地，在-5℃下將濃硫酸添加到在二氯甲烷中的bepromoline，隨后添加2-甲基-2-丁醇。不認為反應溫度是關鍵參數，但推薦將其保持在0℃到50℃之間，且優選18℃-20℃。隨后用水處理溶液并用二氯甲烷萃取水相若干次。隨后用氫氧化鈉和水洗滌有機相，且在干燥后蒸發溶劑產生粗阿莫羅芬堿，其以油性物質的形式存在，在120℃/0.1毫巴的沸點下通過低壓蒸餾來純化。

WO2007012983描述了EP0024334中所描述的生產方法的變化形式。WO2007012983中描述的方法包括通過在室溫下添加三氯化鐵，隨后通過冷卻至范圍在-40℃到-60℃之間的溫度，且優選-50℃，并隨后添加2-氯-2-甲基丁烷，來處理二氯甲烷中的鹽酸bepromoline溶液。

此方法能夠獲得具有大約90％的收率且具有必須要通過蒸餾進行純化的雜質含量的粗阿莫羅芬堿。特別地，反應在-50℃進行以減少丁苯嗎啉副產物的形成，丁苯嗎啉副產物難以從最終產物除去。為了限制丁苯嗎啉的形成，相對于起始的bepromoline以1∶1的比例使用2-氯-2-甲基丁烷是適當的。反應后處理包括用磷酸鈉溶液且隨后用氫氧化鈉溶液洗滌有機相；然后，在所述洗滌步驟之后進行從二氯甲烷到甲苯的溶劑交換并隨后用水萃取。蒸發甲苯后，需要在141-144℃的低壓(0.14-0.15毫巴)下蒸餾粗阿莫羅芬堿以獲得足夠純的產物。上述后處理被認為是必要的以便能夠按工業化規模進行蒸餾步驟。

隨后，描述了如何通過添加氣態鹽酸并在乙醇中結晶來形成鹽酸阿莫羅芬以減少最終產物中的雜質的含量。

在目前技術水平下，在生產用于藥用的AMF·HCl的方法中，需要在AMF堿階段進行純化且唯一有效的方法是減壓蒸餾步驟，大規模操作減壓蒸餾步驟是難以應對的。在AMF·HCl階段，結晶程序不允許有效除去最終存在的BPM或FPM，且因此只有從已經足夠純的AMF堿開始才能夠獲得純AMF·HCl。因此，很明顯，在AMF·HCl的生產方法中需要可替換的純化方法。

本發明的目的是提供一種純化鹽酸阿莫羅芬的方法，特別是一種可工業化規模應用的能夠允許獲得具有適用于藥物制劑的經濟上有利的收率和純度的鹽酸阿莫羅芬的方法。

現有技術的另一個問題是人所共知的為了控制副產物的形成，合成方法需要在非常低的溫度下進行bepromoline烷基化，且合成方法需要冗長的且昂貴的后處理操作。因此，很明顯需要改進的合成方法，該合成方法至少能夠不需要蒸餾阿莫羅芬堿，且其中bepromoline烷基化能夠在不低于-20℃的溫度下進行。

定義和縮寫

AMF堿：阿莫羅芬堿

AMF·HCl：鹽酸阿莫羅芬

BPM：bepromoline

FPM：丁苯嗎啉

面積％：使用分析色譜圖計算的純度單位。其是所需組分的面積除以考察的總面積。

投料配比：用于色譜運行的固定相的質量除以載入柱中的產物的質量。

流動相：在載入產物后泵送通過柱的液體。此液體洗脫產物的組分。

固定相：吸附載入柱中的組分的介質。

收率：在純化的級分中收集的所需組分的質量除以載入柱中的產物的質量。

發明概述

本發明涉及一種通過反相制備型高效液相色譜法(制備型-HPLC)來純化粗鹽酸阿莫羅芬的方法。所述制備型-HPLC方法由具有高于90％的分析型HPLC純度級別、以及含量少于5％的鹽酸bepromoline和含量低于3％的鹽酸丁苯嗎啉的粗鹽酸阿莫羅芬開始。制備型-HPLC方法允許獲得具有高于99.5％的分析型HPLC純度級別以及雜質Bepromoline、丁苯嗎啉(Fenpropimorf)和其它檢測到的雜質的每一種的含量低于0.1wt％的純鹽酸阿莫羅芬產物。