[發明專利]純化鹽酸阿莫羅芬的方法

無效

• 申請號: 201080008266.0
• 申請日: 2010-02-18
• 公開（公告）號: CN102325572A
• 公開（公告）日: 2012-01-18
• 發明（設計）人: 羅伯托·安杰利;馬可·波森蒂;薩爾瓦托·德瑪蒂什
• 申請（專利權）人: 辛特克股份公司
• 主分類號: B01D15/32
• 分類號: B01D15/32
• 代理公司: 北京安信方達知識產權代理有限公司 11262
• 代理人: 楊淑媛;鄭霞

1.一種通過反相制備型高效液相色譜法(制備型-HPLC)來純化鹽酸阿莫羅芬的方法，所述方法由具有高于90％的純度且含有＜5％的鹽酸Bepromoline和＜3％的丁苯嗎啉的粗鹽酸阿莫羅芬開始，用于獲得具有高于99.5％的分析型HPLC純度級別且雜質Bepromoline、丁苯嗎啉和其它檢測到的雜質的每一種的含量低于0.1wt％的純鹽酸阿莫羅芬產物，所述方法具有在用流動相洗脫前，被包括在每克載入柱中的粗鹽酸阿莫羅芬70-130g固定相的范圍內的投料配比；且所述方法使用的流動相是水和水混溶性有機溶劑的混合物，其中所述流動相中的有機溶劑的量被包括在5-95wt％的范圍內。

2.根據權利要求1所述的方法，其中所述固定相包括具有18個碳原子(C18)的烷基配體。

3.根據權利要求1所述的方法，其中所述流動相中的有機溶劑的量被包括在50-90wt％的范圍內。

4.根據權利要求1-3中任一項所述的方法，其中所述有機溶劑選自由乙腈、甲醇、丙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇組成的組。

5.根據權利要求1-4中任一項所述的方法，其中當所述流動相包括酸性水時，所述流動相用合適的鹽被緩沖在包括在2-7.5范圍內的pH下，否則當所述流動相只包括水時，其不含任何鹽。

6.根據權利要求1-5中任一項所述的方法，其中起始的粗鹽酸阿莫羅芬通過合成方法來制備，所述合成方法包括：

I.制備阿莫羅芬堿，其通過Bepromoline與：

-2-氯-2-甲基丁烷在選自由FeCl₃或AlCl₃組成的組的Friedel-Crafts催化劑的存在下烷基化；或

-2-甲基-2-丁醇在作為Friedel-Crafts催化劑的濃硫酸的存在下烷基化；

所述烷基化的特征在于在高于-20℃且低于0℃的溫度T下進行的事實；

II.通過用鹽酸處理，由如從Friedel-Crafts烷基化(I)獲得的阿莫羅芬堿制備粗鹽酸阿莫羅芬。

7.根據權利要求6所述的方法，其中步驟(I)詳細地通過以下步驟進行：

(a)在包括在20℃到40℃之間的溫度下，將鹽酸Bepromoline添加到FeCl₃或AlCl₃在非質子溶劑中的溶液；

(b)在溫度T下，將2-氯-2-甲基丁烷添加到從步驟(a)獲得的混合物中；

或：

(a′)在包括在-10℃到0℃之間的溫度下，將濃硫酸添加到鹽酸Bepromoline在非質子溶劑中的溶液；

(b′)在溫度T下，將2-甲基-2-丁醇添加到從步驟(a′)獲得的混合物；

在所述步驟(b)或(b′)之后：

(c)保持溫度T持續足夠完成所述烷基化反應的時間。

8.根據權利要求6-7中任一項所述的方法，其中步驟(II)通過以下步驟實現：

(h)將粗阿莫羅芬堿溶于異丙醇中并添加氣態鹽酸；

(i)使粗鹽酸阿莫羅芬在異丙醇中結晶。

9.根據權利要求7-8中任一項所述的方法，其中，在步驟(c)之后且在步驟(II)之前，通過以下步驟后處理反應混合物：

(d)將水添加到從步驟(c)獲得的反應混合物中，保持溫度低于10℃；

(e)分離有機相(優選二氯甲烷)；

(f)用堿性水溶液洗滌所述有機相并分離所述有機相；

(g)通過蒸餾除去有機溶劑(優選二氯甲烷)并分離為油性物質的粗阿莫羅芬堿。

10.制備用于藥用的高等級鹽酸阿莫羅芬的方法，所述方法包括根據權利要求1-9中任一項所述的制備型-HPLC方法。

11.合成制備具有高于90％的純度且含有＜5％的鹽酸Bepromoline和＜3％的丁苯嗎啉的粗鹽酸阿莫羅芬的方法，所述方法包括如權利要求6-9中任一項所述的步驟。