[發明專利]β磷酸甘油的合成方法

無效

• 申請號: 201080004430.0
• 申請日: 2010-01-08
• 公開（公告）號: CN102272080A
• 公開（公告）日: 2011-12-07
• 發明（設計）人: Y·庫爾卡尼
• 申請（專利權）人: 西格馬-奧利奇有限公司
• 主分類號: C07C31/18
• 分類號: C07C31/18
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 沙永生

技術領域

本發明一般涉及一種β磷酸甘油及其鹽(例如，甘油2-磷酸二鈉鹽水合物)的合成方法。特別是，所述方法提供了一種高純度β磷酸甘油(被產品的α異構體少量污染)的合成方法。

背景技術

化學品磷酸甘油(也稱為甘油磷酸酯)具有各種生理和治療作用，這使得其對制藥業很有價值。事實上，據估計，消費者對磷酸甘油的需求，特別是甘油2-磷酸二鈉鹽水合物(BGP)在2007年和2010年之間預計將增加兩倍，當前的需求超過該產品的工業供給能力。

現有技術中BGP的制備方法不能滿足這種產品的高需求，主要由于該產品一般形成為異構體化合物(含有α和β異構體)和無機鹽雜質(一般為磷酸鹽和氯化物)的混合物。如果買方要求純β異構體，他們被迫分離該異構體，這是高度勞動密集的，由于對重復純化的需要。重復純化可導致高達50％的產品損失。此外，除去無機雜質，尤其是磷，同樣是困難的。實現高純度BGP的產品純化，一般是通過重復結晶達到的，并導致產品的進一步損失以及最終買方的較高成本。鑒于目前的局限性，需要有一種高純度BGP的高效合成方法。

發明概述

本發明提供一種從相應的甘油或保護的甘油化合物中制備高純度β磷酸甘油的方法。

一方面，本發明包括一種包含式(VI)的化合物的制備方法。所述方法根據以下反應方案包括：(a)使包含式(I)的化合物與包含R^p的保護劑接觸以形成包含式(II)的化合物；(b)在質子受體存在下，使所述包含式(II)的化合物與包含Z的磷酸化劑接觸以形成包含式(III)的化合物；(c)使所述包含式(III)的化合物與水接觸以形成包含式(IV)的化合物和HZ；(d)使所述包含式(IV)的化合物與包含至少一種金屬離子(M)的質子受體接觸以形成包含式(V)的化合物；以及(e)使所述包含式(V)的化合物脫保護以形成包含式(VI)的化合物：

其中：

R^p是保護基團；

Z是鹵素；以及

M是選自由族IA、族IIA和過渡金屬離子組成的組。

本發明的另一方面包括一種包含式(VI)的化合物的制備方法。所述方法根據以下反應方案包括：(a)在質子受體存在下，使包含式(II)的化合物與包含Z的磷酸化劑接觸以形成包含式(III)的化合物；(b)使所述包含式(III)的化合物與水接觸以形成包含式(IV)的化合物和HZ；(c)使所述包含式(IV)的化合物與包含至少一種金屬離子(M)的質子受體接觸以形成包含式(V)的化合物；以及(d)使所述包含式(V)的化合物脫保護以形成包含式(VI)的化合物：

其中：

R^p是保護基團；

Z是鹵素；以及

M是選自由族IA、族IIA和過渡金屬離子組成的組。

以下對本發明的其他方面與特性進行詳細說明。

發明詳述

本發明提供一種高純度β磷酸甘油及其鹽的高效制備方法。β磷酸甘油及其鹽(例如，甘油2-磷酸二鈉鹽水合物)產品通常包含大于約99重量％的化合物的β-異構體。所述方法在其過程中能防止雜質形成和/或有效去除雜質。

(I)由甘油合成β磷酸甘油

本發明的一方面提供一種采用甘油作為原料的β磷酸甘油或其鹽[即，包含式(VI)的化合物]的合成方法。為了說明起見，反應方案1描述了根據本發明的這方面由包含式(I)的化合物制備包含式(VI)的化合物：

反應方案1：

其中：

R^p是保護基團；

Z是鹵素；以及

M是選自由族IA、族IIA和過渡金屬離子組成的組。

(a)步驟A：化合物(I)轉化成化合物(II)

一般而言，制備化合物(II)基體材料與反應方案1所述的化合物(I)相對應。步驟A包括根據反應方案1將所述包含式(I)的化合物與包含R^p的保護劑接觸以形成包含式(II)的化合物。所述包含式(II)的化合物包含在分子α位和γ位的保護基團(R^p)。