[發明專利]一種自固化微球及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201019114076.6
• 申請日: 2010-02-03
• 公開（公告）號: CN102138904A
• 公開（公告）日: 2011-08-03
• 發明（設計）人: 馬光輝;吳頡;吳有斌;蘇志國;王月琦
• 申請（專利權）人: 中國科學院過程工程研究所
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K47/36;A61K47/34;A61K47/38;A61K8/02;A61K8/73;A61K8/86;A61K8/81;C12N11/04
• 代理公司: 中科專利商標代理有限責任公司 11021
• 代理人: 周長興

技術領域

本發明涉及醫藥、生物化工等領域中的藥物載體領域。

具體地說，本發明涉及一種自固化微球。

本發明還涉及上述自固化微球的制備方法。

本發明還涉及上述自固化微球作為生物活性物質載體的應用。

背景技術

在醫藥、生物化工、化妝品、保健品以及組織工程等領域，常常會用到生物活性物質，如蛋白、多肽等分子量大、空間結構復雜的生物大分子物質。這類物質在藥物遞送過程中極易受到復雜生理環境特別是大量酶類物質的作用而遭到破壞。為解決這一問題，在過去一段時間里人們主要采用注射的方式進行給藥，但這類物質仍然存在體內半衰期短、血藥濃度波動大、需頻繁給藥等問題。基于以上原因，迫切需要對此類生物活性物質實現長效緩釋，采用微球作為長效緩釋載體即為解決方法之一。

微球在藥物控釋體系中占有重要的地位，以其作為載體包載生物活性物質，不僅能避免體內酶和其他多種因素對藥物活性的影響，而且也能通過載體的緩慢降解，實現藥物的長效緩釋。但作為生物活性物質的載體，這類微球在制備時仍存在一些問題，會對藥物的活性產生影響。如使微球固化所采用的共價交聯劑，如戊二醛等，也會與藥物的活性基團反應，使藥物失活。并且對于大分子物質來說，如采用化學交聯的微球作為載體，由于化學交聯的作用力較強，形成的球體結構較為致密，大分子物質從微球中向外的擴散速度很慢，難以達到有效的血藥濃度。此外，傳統的攪拌法、噴射法等所制備的微球的粒徑均一性很差，粒徑大小很難控制。當作為藥物載體時，這會直接影響到藥物的包埋率和生物利用度。首先，在微球制備過程中，乳液的不均一會導致大小液滴合并，造成藥物外泄，降低藥物包埋率。其次，在給藥時，大的微球很容易被截留，不易被體內組織吸收，影響藥物在體內的分布，同時也降低藥物生物利用度。載藥微球的粒徑大小難以控制，還會導致藥物釋放重復性差，很難對其在體外體內釋放速率做出精確量化，最終影響給藥量的判斷。因此，對于微球類藥物載體而言，制備方式是否溫和、簡單；粒徑是否均一、可控，直接影響到藥物的包埋率、藥物活性、用藥成本、釋藥可控性以及在體內生物利用度等一系列關鍵問題，必須加以解決。

為了解決這些問題，曾經采用傳統膜乳化法將具有低臨界溶解溫度(Low?critical?solution?temperature，LCST)的溫度敏感材料制備成適于生物活性物質包埋的自固化微球。所用的溫度敏感材料的LCST在37℃左右，當環境溫度從其LCST以下升高至其LCST以上時，溫度敏感材料具有從溶液向凝膠轉變的溫度敏感性質，并且該材料的溫敏相變行為不可逆。自固化微球的制備利用溫度敏感材料隨溫度發生相轉變的性質，先在低于其LCST的操作溫度下(優選4℃)采用傳統膜乳化法制備粒徑均一的乳液，再將操作溫度升高到所用溫度敏感材料的LCST以上，使乳液滴發生自固化得到粒徑均一的微球。由于體系中不用加入共價交聯劑，并且采用了較為溫和的傳統膜乳化法制備微球，可以有效地保護活性物質的活性，控制微球的粒徑分布范圍，提高藥物包埋率，實現藥物的長效緩釋。并且所制備的微球為具有網絡結構的凝膠微球，有利于大分子物質向外擴散。所采用的傳統膜乳化法的制備原理為將分散相在氣體(通常為氮氣)壓力作用下緩慢壓入微孔膜的膜孔(所采用的微孔膜一般具有均勻大小的膜孔，常用的膜為Shriasu?Porous?Glass(SPG)膜和聚合物膜)，在膜另一側出口處，當所形成的乳液滴達到一定大小后便在各種力的作用下脫離膜孔表面進入到連續相，形成液滴。所施加的過膜壓力大小一般等于或略大于液滴脫落所需的臨界壓力。傳統膜乳化法可以通過選擇不同孔徑的微孔膜制備粒徑在3-50微米之間的微球，根據所用分散相和連續相的性質不同，形成的乳液滴的粒徑大小與所用膜的膜孔徑大小一般呈3-10倍的線性關系。但當制備粒徑小于10微米的微球時，所用的膜孔徑非常小(通常小于3微米)，此時即使在較高的過膜壓力下乳化速度還是非常慢，尤其是當所采用的溫度敏感性材料具有較高的黏度時乳化速度更為緩慢，較高的黏度會使生成的液滴在膜表面脫落困難，需要較長的乳化過程。增大壓力在一定程度上能提高乳化速度，但太大的壓力會降低微球粒徑的均一性。而作為制備藥物載體的首選材料之一的多糖材料由于其分子量較大，通常具有較高黏度。并且小粒徑的微球在藥物載體、免疫佐劑方面也有著廣泛的應用。有研究表明，在作為乙肝疫苗佐劑時，納米顆粒比微米顆粒具有更好的效果。

發明內容

本發明的目的在于提供一種適于作為生物活性物質載體的自固化微球。

本發明的又一目的在于提供一種上述自固化微球的制備方法。