[發(fā)明專利]一種自固化微球及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201019114076.6
• 申請日: 2010-02-03
• 公開（公告）號: CN102138904A
• 公開（公告）日: 2011-08-03
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 馬光輝;吳頡;吳有斌;蘇志國;王月琦
• 申請（專利權(quán)）人: 中國科學(xué)院過程工程研究所
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K47/36;A61K47/34;A61K47/38;A61K8/02;A61K8/73;A61K8/86;A61K8/81;C12N11/04
• 代理公司: 中科專利商標(biāo)代理有限責(zé)任公司 11021
• 代理人: 周長興

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥、生物化工等領(lǐng)域中的藥物載體領(lǐng)域。

具體地說，本發(fā)明涉及一種自固化微球。

本發(fā)明還涉及上述自固化微球的制備方法。

本發(fā)明還涉及上述自固化微球作為生物活性物質(zhì)載體的應(yīng)用。

背景技術(shù)

在醫(yī)藥、生物化工、化妝品、保健品以及組織工程等領(lǐng)域，常常會用到生物活性物質(zhì)，如蛋白、多肽等分子量大、空間結(jié)構(gòu)復(fù)雜的生物大分子物質(zhì)。這類物質(zhì)在藥物遞送過程中極易受到復(fù)雜生理環(huán)境特別是大量酶類物質(zhì)的作用而遭到破壞。為解決這一問題，在過去一段時間里人們主要采用注射的方式進(jìn)行給藥，但這類物質(zhì)仍然存在體內(nèi)半衰期短、血藥濃度波動大、需頻繁給藥等問題。基于以上原因，迫切需要對此類生物活性物質(zhì)實現(xiàn)長效緩釋，采用微球作為長效緩釋載體即為解決方法之一。

微球在藥物控釋體系中占有重要的地位，以其作為載體包載生物活性物質(zhì)，不僅能避免體內(nèi)酶和其他多種因素對藥物活性的影響，而且也能通過載體的緩慢降解，實現(xiàn)藥物的長效緩釋。但作為生物活性物質(zhì)的載體，這類微球在制備時仍存在一些問題，會對藥物的活性產(chǎn)生影響。如使微球固化所采用的共價交聯(lián)劑，如戊二醛等，也會與藥物的活性基團(tuán)反應(yīng)，使藥物失活。并且對于大分子物質(zhì)來說，如采用化學(xué)交聯(lián)的微球作為載體，由于化學(xué)交聯(lián)的作用力較強，形成的球體結(jié)構(gòu)較為致密，大分子物質(zhì)從微球中向外的擴(kuò)散速度很慢，難以達(dá)到有效的血藥濃度。此外，傳統(tǒng)的攪拌法、噴射法等所制備的微球的粒徑均一性很差，粒徑大小很難控制。當(dāng)作為藥物載體時，這會直接影響到藥物的包埋率和生物利用度。首先，在微球制備過程中，乳液的不均一會導(dǎo)致大小液滴合并，造成藥物外泄，降低藥物包埋率。其次，在給藥時，大的微球很容易被截留，不易被體內(nèi)組織吸收，影響藥物在體內(nèi)的分布，同時也降低藥物生物利用度。載藥微球的粒徑大小難以控制，還會導(dǎo)致藥物釋放重復(fù)性差，很難對其在體外體內(nèi)釋放速率做出精確量化，最終影響給藥量的判斷。因此，對于微球類藥物載體而言，制備方式是否溫和、簡單；粒徑是否均一、可控，直接影響到藥物的包埋率、藥物活性、用藥成本、釋藥可控性以及在體內(nèi)生物利用度等一系列關(guān)鍵問題，必須加以解決。

為了解決這些問題，曾經(jīng)采用傳統(tǒng)膜乳化法將具有低臨界溶解溫度(Low?critical?solution?temperature，LCST)的溫度敏感材料制備成適于生物活性物質(zhì)包埋的自固化微球。所用的溫度敏感材料的LCST在37℃左右，當(dāng)環(huán)境溫度從其LCST以下升高至其LCST以上時，溫度敏感材料具有從溶液向凝膠轉(zhuǎn)變的溫度敏感性質(zhì)，并且該材料的溫敏相變行為不可逆。自固化微球的制備利用溫度敏感材料隨溫度發(fā)生相轉(zhuǎn)變的性質(zhì)，先在低于其LCST的操作溫度下(優(yōu)選4℃)采用傳統(tǒng)膜乳化法制備粒徑均一的乳液，再將操作溫度升高到所用溫度敏感材料的LCST以上，使乳液滴發(fā)生自固化得到粒徑均一的微球。由于體系中不用加入共價交聯(lián)劑，并且采用了較為溫和的傳統(tǒng)膜乳化法制備微球，可以有效地保護(hù)活性物質(zhì)的活性，控制微球的粒徑分布范圍，提高藥物包埋率，實現(xiàn)藥物的長效緩釋。并且所制備的微球為具有網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的凝膠微球，有利于大分子物質(zhì)向外擴(kuò)散。所采用的傳統(tǒng)膜乳化法的制備原理為將分散相在氣體(通常為氮氣)壓力作用下緩慢壓入微孔膜的膜孔(所采用的微孔膜一般具有均勻大小的膜孔，常用的膜為Shriasu?Porous?Glass(SPG)膜和聚合物膜)，在膜另一側(cè)出口處，當(dāng)所形成的乳液滴達(dá)到一定大小后便在各種力的作用下脫離膜孔表面進(jìn)入到連續(xù)相，形成液滴。所施加的過膜壓力大小一般等于或略大于液滴脫落所需的臨界壓力。傳統(tǒng)膜乳化法可以通過選擇不同孔徑的微孔膜制備粒徑在3-50微米之間的微球，根據(jù)所用分散相和連續(xù)相的性質(zhì)不同，形成的乳液滴的粒徑大小與所用膜的膜孔徑大小一般呈3-10倍的線性關(guān)系。但當(dāng)制備粒徑小于10微米的微球時，所用的膜孔徑非常小(通常小于3微米)，此時即使在較高的過膜壓力下乳化速度還是非常慢，尤其是當(dāng)所采用的溫度敏感性材料具有較高的黏度時乳化速度更為緩慢，較高的黏度會使生成的液滴在膜表面脫落困難，需要較長的乳化過程。增大壓力在一定程度上能提高乳化速度，但太大的壓力會降低微球粒徑的均一性。而作為制備藥物載體的首選材料之一的多糖材料由于其分子量較大，通常具有較高黏度。并且小粒徑的微球在藥物載體、免疫佐劑方面也有著廣泛的應(yīng)用。有研究表明，在作為乙肝疫苗佐劑時，納米顆粒比微米顆粒具有更好的效果。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種適于作為生物活性物質(zhì)載體的自固化微球。

本發(fā)明的又一目的在于提供一種上述自固化微球的制備方法。