[發明專利]一種穩定的三氟柳藥物組合物

在審

• 申請號: 201019102014.3
• 申請日: 2010-02-08
• 公開（公告）號: CN101773508A
• 公開（公告）日: 2010-07-14
• 發明（設計）人: 嚴潔;黃欣
• 申請（專利權）人: 天津市漢康醫藥生物技術有限公司
• 主分類號: A61K31/616
• 分類號: A61K31/616;A61K47/20;A61K47/12;A61K47/26;A61P7/02;A61P9/10
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技術領域

本發明涉及一種三氟柳藥物組合物及其制備方法。

背景技術

三氟柳，一種新型抗血栓藥，其化學名稱為：2-乙酰氧基-4-三氟甲基苯甲酸。

其結構式為：

分子式：C₁₀H₇F₃O₄

分子量：248.2

心肌梗塞和腦血栓等血栓性疾病的發病率、致殘率和死亡率在各種疾病中均 居前列。冠狀動脈或腦血管動脈狹窄及血栓形成，是在動脈粥樣硬化的基礎上， 血管反復損傷所致。血管損傷時，血小板粘附于暴露的內皮下組織，粘附的血小 板釋放其顆粒中的內容物二磷酸腺苷(ADP)及經膜磷脂代謝形成的血栓素 A2(TXA2)二者激活循環中的血小板，在纖維蛋白原的參與下，血小板聚集成團 形成血小板血栓。血管損傷亦激活凝血系統，生成的凝血酶促使血小板進一步聚 集，亦導致纖維蛋白的形成，經交聯使動脈血栓穩固。抗血小板藥可抑制血小板 的粘附、聚集和釋放功能，阻抑血栓形成，因此在血栓性疾病的防治中具有重要 地位。

阿司匹林是目前臨床應用最為廣泛的血小板抑制劑，但是在應用過程中出現 的消化道潰瘍、出血等副作用在很大程度上限制了它的使用，即使減少劑量也不 能完全避免上述副作用的發生，有文獻報道每天服用阿司匹林10mg仍可顯著增 加內鏡下胃腸道出血的發生。阿司匹林的優點在于不可逆地抑制血小板環氧化 酶，從而長期抑制血小板功能和血小板依賴TX的形成。其缺點是在一定濃度， 不加選擇地抑制了環氧化酶的所有形式，使得晚期動脈粥樣硬化患者體內的 PGI2的生成減少。由于阿司匹林在抑制形成的同時并不影響血小板的分泌和黏 附，因此它既不延緩動脈硬化的進程，也不抑制血管平滑肌細胞的分裂。阿司匹 林對于ADP等其他刺激產生的血小板激活，也沒有明顯的抑制作用。

三氟柳屬抗血小板凝聚劑，在預防和治療血栓栓塞性疾病及并發癥上比乙酰 水楊酸(阿司匹林)具有更特殊的效果。與阿司匹林相比，可同時拮抗環氧合酶 和c-AMP磷酸二酯酶的活性，抗血小板聚集能力強，但在治療劑量時對前列環素 生物合成的影響很小，出血的危險性也很小。研究表明，三氟柳與阿司匹林在預 防周圍動脈硬化閉塞性疾病(PAOD)患者嚴重心血管事件方面無差別，但其嚴重 出血并發癥的發生率顯著低于阿司匹林組。

雖然阿司匹林是臨床治療急性缺血綜合癥的一種標準抗血小板藥物，但其出 血性并發癥，尤其是腦血管出血，仍然是醫生們的顧慮。研究結果表明三氟柳用 于急性心肌梗塞(AMI)后達35天，腦血管出血的發生明顯減少，總出血(各 部位的)的減少雖未達統計學的顯著性，但具臨床意義。因此，三氟柳是一種供 AMI急性期選用的極好藥物，尤其是有出血高危或不能耐受阿司匹林或過敏的 病人。發表于美國心臟病協會第26屆國際中風大會上的兩項臨床試驗研究結果 顯示，三氟柳在預防復發型缺血性中風方面與阿司匹林同樣有效，而且，出血性 并發癥少。

CN200910000908.1公開了一種三氟柳藥物組合物及其制備方法，該固體藥 物組合物采用常規輔料及常規制備方法制得。

由于三氟柳獨特的理化性質，，規格較大，溶解困難，影響吸收。

因此，尋找有效途徑，提高三氟柳溶解性，增加藥物溶出度，制備較高生物 利用度和穩定性較好的的三氟柳口服固體制劑迫在眉睫。

發明內容

根據現有的輔料和生產條件，在保證具有較低的生產成本及簡單易行的制備 工藝，已適于大規模的工業化生產的前提下，有必要研究出一種適宜的處方組成 及制備工藝，使三氟柳具有良好的生物利用度和藥品穩定性。

本發明制備了一種穩定的三氟柳的口服固體藥物組合物，有效地解決了現在 三氟柳制劑的不足，同時通過特定的方式解決了三氟柳的疏水的問題。得到的口 服固體藥物組合物處方工藝簡單，重現性好，溶出度高，穩定性好。

本發明提供了一種穩定三氟柳藥物組合物，其特征在于含有三氟柳、表面活 性劑及其它藥學上可接受的載體。

本發明提供了一種穩定三氟柳藥物組合物，其特征在于其所述的表面活性劑 選自十二烷基硫酸鈉、十二烷基磺酸鈉、十八烷基福馬酸鈉中的一種或其混合物。

本發明提供了一種穩定三氟柳藥物組合物，其特征在于其所述的表面活性劑 優選自十二烷基硫酸鈉。

本發明三氟柳藥物組合物，組合物為膠囊劑。