[發(fā)明專利]加載于無機鹽載體的脂溶性光敏劑的制備方法及其在制備光動力療法藥物中的應(yīng)用

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201019026045.5
• 申請日: 2010-02-04
• 公開（公告）號: CN101850118A
• 公開（公告）日: 2010-10-06
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 周家宏;周林;馮玉英;魏少華;沈健
• 申請（專利權(quán)）人: 南京師范大學(xué)
• 主分類號: A61K41/00
• 分類號: A61K41/00;A61K47/48;A61K31/122;A61K31/409;A61P17/00;A61P27/02;A61P15/00;A61P35/00;A61P31/12
• 代理公司: 南京知識律師事務(wù)所 32207
• 代理人: 栗仲平

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于具有光動力活性的光敏劑技術(shù)領(lǐng)域，涉及一新型的加載于無機鹽載體或表面修飾的無機鹽載體的脂溶性光敏劑的制備方法，以及采用該方法制備的脂溶性光敏劑在制備光動力療法藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

光動力治療法(Photodynamic?Therapy，簡稱PDT)也稱光輻射療法(Photoradiation?Therapy，PRT)或光化學(xué)療法(Photochemotherapy，PCT)。PDT是基于光動力反應(yīng)的一種新型醫(yī)療技術(shù)，自20世紀70年代進入臨床研究以來，PDT已成為惡性腫瘤、淺表微血管疾病、皮膚病及眼病的有效治療方法。目前已取得了令人矚目的成就，PDT不僅對體表惡性腫瘤有治療作用，對體腔內(nèi)臟器官腫瘤也可通過光纖內(nèi)窺鏡進行治療。目前臨床可用于皮膚癌、肺癌、胃癌、食管癌、膀胱癌等。1993年加拿大衛(wèi)生部門首先批準將血卟啉應(yīng)用于膀胱癌和食管癌的光動力治療，到目前為止，光動力療法在荷蘭、法國、德國、日本和美國等國相繼獲得批準，還有11個歐洲國家正在尋求獲得批準。PDT主要依據(jù)周身給藥后光敏劑在腫瘤組織處的富集效應(yīng)并使用適當波長的光激發(fā)富集的光敏劑進而產(chǎn)生活性氧物質(zhì)(Reactive?Oxygen?Species，ROS)，如單線態(tài)氧(¹O₂)、超氧陰離子自由基(O^2-)及羥基自由基(OH^-)等。這些活性氧可以損傷各種細胞器，造成細胞不可逆的損傷。因此PDT是一種高效且低副作用的極具潛力的治療手段。

然而，多數(shù)光敏劑都為疏水性物質(zhì)，在生理條件下溶解性差，在血液傳輸過程中容易聚集形成團塊堵塞毛細血管，進而影響到藥物的有效傳輸。因而阻礙其制作成為胃腸道外注射藥物制劑。因此，開展脂溶性臨床前期的應(yīng)用基礎(chǔ)研究，解決其在血液中的有效傳輸?shù)葐栴}，成為推動光動力療法臨床應(yīng)用進程的關(guān)鍵。目前研究者主要通過如下兩個途徑來克服光敏劑水溶性差的缺陷：

(1)結(jié)構(gòu)修飾合成出水溶性的光敏劑衍生物。例如溴代、磺化、糖苷修飾、環(huán)糊精修飾、氨基酸修飾，以及金屬配合等方法來增加光敏劑的水溶性。然而衍生物制備工藝復(fù)雜、分離純化困難且產(chǎn)率難達理想。并且研究結(jié)果表明這些衍生物的水溶性雖然得到明顯改善，但是這類衍生物的活性氧量子產(chǎn)率往往較母體均有一定程度降低，而且體外細胞攝取衍生物的效率也比較低，這些原因?qū)е鹿饷魟┑墓鈩恿钚允艿斤@著的抑制，這表明通過化學(xué)修飾的途徑往往不能達到在低成本運作的條件下，不降低光敏劑光動力活性的基礎(chǔ)上，促進其在血液中有效傳輸?shù)哪康摹?/p>

(2)構(gòu)建光敏劑水溶性的藥物載體。目前使用的載體包括兩種：可釋放光敏劑的載體和不可釋放光敏劑的載體。可釋放光敏劑載體主要包括脂質(zhì)體、油狀分散體和可生物降解的高分子聚合物(聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸烷烴酯、聚氰基丙烯酸烷烴酯)。利用上述的載體來包裹光敏劑，雖然可增強光敏劑的水溶性并且使得腫瘤細胞吸收的藥物效果比游離的藥物好，卻仍然存在缺陷，例如脂質(zhì)體藥物負載量少，在包裹狀態(tài)下藥物自聚集增多且容易因調(diào)理作用被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)捕獲(J.Photochem.Photobio.B：Biology.2002，66，89-106；J.Photochem.Photobio.B：Biology.2001，60，50-60；J.Pharm.Sci.1995，84，166-173)；而乳化劑往往又會在體內(nèi)引起急性超敏反應(yīng)(Br.Med.J.1980，280，1353；Ann.Pharmacother.1997，31，1402-1404)。不可釋放光敏劑主要為陶瓷載體(如二氧化硅納米粒)等，這些載體能夠有效包裹光敏劑繼而增強其水溶性，研究表明該類載體還可有效增強光敏劑的光敏活性。而且納米二氧化硅堅固而穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)能夠防止光敏劑的釋放，這就會大大降低藥物傳遞過程中光敏劑釋放造成的副作用，而光敏劑激發(fā)后產(chǎn)生的活性氧卻可以自如穿越載體表面的微孔從而發(fā)揮光敏作用。然而雖然二氧化硅生物相容性較好但其畢竟為外源物質(zhì)且光療后其在體內(nèi)的降解排出周期也會因其穩(wěn)定的性質(zhì)而延長。因此，探索研發(fā)新型光敏劑載體成為該領(lǐng)域的研究熱點。