[發(fā)明專利]一種鹽酸阿替卡因的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010624061.7
• 申請日: 2010-12-31
• 公開（公告）號: CN102060840A
• 公開（公告）日: 2011-05-18
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 鄭愛;張亞;胡媛;張杰;楊志強;李立標(biāo)
• 申請（專利權(quán)）人: 蚌埠豐原醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司
• 主分類號: C07D333/38
• 分類號: C07D333/38
• 代理公司: 北京路浩知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11002
• 代理人: 王加嶺;張慶敏

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種鹽酸阿替卡因的制備方法。

背景技術(shù)

鹽酸阿替卡因?qū)脔０奉惥植孔⑸渎樽韯梢宰钄嘌刈⑸洳课簧窠?jīng)纖維的神經(jīng)傳導(dǎo)，起局部麻醉作用。在阿替卡因溶液中添加1/100,000腎上腺素可以用于收縮局部血管，延緩麻醉劑進(jìn)入全身循環(huán)，維持局部組織濃度，同時亦可獲得出血極少的手術(shù)野。局麻作用在給藥后2-3分鐘出現(xiàn)，可持續(xù)約60分鐘。牙髓麻醉時，可縮短2-3倍時間。因其麻醉效果好，市場需求量較大。

在有關(guān)文獻(xiàn)報道的合成方法中，鹽酸阿替卡因的合成步驟較多，操作繁瑣，反應(yīng)條件苛刻，且反應(yīng)的收率不高。由于現(xiàn)有技術(shù)中其合成工藝未達(dá)到最優(yōu)，致使收率進(jìn)一步降低。為適應(yīng)市場對鹽酸阿替卡因的需求，對其合成工藝優(yōu)化應(yīng)進(jìn)行深入研究。

根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報道，鹽酸阿替卡因有如下合成方法，工藝中需要使用苯、吡啶等高毒、高危險性試劑。

另有報道在合成工藝中用到了乙醚作為成鹽反應(yīng)的溶劑。這些方法在酰胺化合成步驟中的收率普遍在70％以下。第二步至最終得到產(chǎn)品的收率普遍在65％以下。

發(fā)明內(nèi)容

為了改進(jìn)鹽酸阿替卡因的制備方法，提高收率，本發(fā)明提供一種鹽酸阿替卡因的制備方法。

本發(fā)明所涉及的鹽酸阿替卡因的化學(xué)名稱為4-甲基-3-[[1-氧代-2-(丙氨基)-丙基]氨基]-2-噻吩羧酸甲酯鹽酸鹽，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

1)在催化劑的存在下將原料4-甲基-3-氨基噻吩-2-甲酸甲酯與酰胺化試劑進(jìn)行酰胺化反應(yīng)；

2)將步驟1)所得的酰胺化產(chǎn)物與氨化試劑在第一溶劑中進(jìn)行氨化反應(yīng)，合成阿替卡因；

3)將步驟2)所得的阿替卡因與濃鹽酸在第二溶劑中進(jìn)行成鹽反應(yīng)。

其中，步驟1)所述酰胺化試劑為2-氯丙酰氯或2-氯丙酰溴，所述原料與酰胺化試劑的摩爾比為1∶1～2，優(yōu)選地摩爾比為1∶1～1.5；

步驟1)所述酰胺化反應(yīng)結(jié)束后，緩慢加入固體碳酸鈉中和過量的酰胺化試劑；

步驟1)所述催化劑選自三乙胺、碳酸鉀、碳酸氫鉀和碳酸鈉中的一種，所述原料與催化劑的摩爾比為1∶1～3；

步驟1)的反應(yīng)溫度為0-30℃，反應(yīng)時間為4-6h。

步驟2)所述氨化試劑為正丙胺，所述酰胺化產(chǎn)物與正丙胺的摩爾比為1∶1～4；

步驟2)所述第一溶劑為二甲基甲酰胺(DMF)或二甲亞砜(DMSO)，反應(yīng)溫度為45-55℃，反應(yīng)時間為22-26h。

步驟3)所述第二溶劑為丙酮或無水乙醇，反應(yīng)溫度為55-65℃，反應(yīng)時間為1-2h。優(yōu)選地，本發(fā)明的鹽酸阿替卡因的制備方法包括如下步驟：

第一步是以4-甲基-3-氨基噻吩-2-甲酸甲酯為原料進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，用2-氯丙酰氯作為酰胺化試劑，三乙胺作為催化劑加快反應(yīng)速度，使反應(yīng)進(jìn)行完全，上述三種物質(zhì)的摩爾比為1∶1.2∶1.8。反應(yīng)溫度為0-30℃，反應(yīng)時間為4-6h。具體反應(yīng)原理如下：

第二步是阿替卡因的合成。將第一步反應(yīng)得到的酰胺化產(chǎn)物(中間體)溶解在二甲基甲酰胺溶劑中，與正丙胺進(jìn)行氨化反應(yīng)得阿替卡因粗品。所述酰胺化產(chǎn)物與正丙胺的摩爾比為1∶2～4。反應(yīng)溫度為45-55℃，反應(yīng)時間為22-26h。具體反應(yīng)原理如下：

第三步是將上步反應(yīng)得到的阿替卡因在丙酮溶劑中用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH值至酸性，成鹽；優(yōu)選地，將pH值調(diào)節(jié)到5-6。反應(yīng)溫度為55-65℃，反應(yīng)時間為1-2h。具體反應(yīng)原理如下：

本發(fā)明的制備方法適合工業(yè)化生產(chǎn)，改進(jìn)后的工藝無高溫高壓苛刻的反應(yīng)條件，原料易得、操作簡單，收率高。

附圖說明

圖1為本發(fā)明鹽酸阿替卡因合成反應(yīng)的原理圖；

圖2為本發(fā)明合成的鹽酸阿替卡因的紅外光譜圖。

具體實施方式

下面結(jié)合實施例，對本發(fā)明的具體實施方式作進(jìn)一步詳細(xì)描述。以下實施例用于說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。

實施例1

第一步：4-甲基-3-氨基噻吩-2-甲酸甲酯的酰胺化

反應(yīng)釜里加入1600ml二氯甲烷，用漏斗加入800g的4-甲基-3-氨基噻吩-2-甲酸甲酯(黃色)，攪拌，使固體溶解。用冰水浴使反應(yīng)釜降至10℃左右，攪拌下加入700ml三乙胺，然后緩慢滴加580ml?2-氯丙酰氯，反應(yīng)容器內(nèi)可見大量白色煙霧，并有大量白色固體析出。滴加完畢后，冰水浴自然升溫到室溫，反應(yīng)5h。