[發(fā)明專利]一種頭孢唑蘭側(cè)鏈酸的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201010623301.1
• 申請(qǐng)日: 2010-12-29
• 公開（公告）號(hào): CN102127034A
• 公開（公告）日: 2011-07-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 徐景俠;韋亞鋒
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 蚌埠豐原醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司
• 主分類號(hào): C07D285/08
• 分類號(hào): C07D285/08
• 代理公司: 北京路浩知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11002
• 代理人: 王加嶺;張慶敏

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種頭孢菌素中間體的制備方法，具體涉及一種頭孢唑蘭側(cè)鏈酸的制備方法。

背景技術(shù)

頭孢唑蘭(Cefozopran)，如化合物I所示，化學(xué)名稱：1-[[(6R，7R)-7-[[(2Z)-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)(甲氧亞氨基)乙酰基]氨基]-2-羧酸-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]咪唑[1，2-b]噠嗪內(nèi)鹽，其它名稱為：7b-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-甲氧亞氨乙酰氨基]-3-[(咪唑[1，2-b]噠嗪鹽-1-基)甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸內(nèi)鹽。

本品是由日本武田公司最先研究開發(fā)的第四代頭孢菌素。1995年以Firstcin的商品名首次在日本上市，劑型為注射用粉針劑，規(guī)格為0.5g和1g。

化合物I

本品對(duì)包括葡糖球菌在內(nèi)的革蘭陽性菌以及包括銅綠假單胞菌在內(nèi)的革蘭陰性菌具有廣譜活性。日本厚生省藥檢局批準(zhǔn)的臨床適用癥為：敗血癥，外傷創(chuàng)口感染，以及由G+、G-和綠膿桿菌等引起的各種感染。

頭孢唑蘭分子由頭孢烯母核、3-位側(cè)鏈和7-位側(cè)鏈3個(gè)結(jié)構(gòu)單元組成，其中的7位側(cè)鏈化合物為(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亞氨基乙酸(又名，頭孢唑蘭側(cè)鏈酸)，如式IV所示。

化合物IV

有關(guān)頭孢唑蘭側(cè)鏈酸(化合物IV)的合成路線報(bào)道較多，其中僅有的完整路線所用原料甲氧羰基甲脒氫溴酸鹽及試劑單甲硫基二甲亞砜(CH₃SCH₂SOCH₃)國(guó)內(nèi)無商品供應(yīng)，且總收率低(11.8％)，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

2009年19卷3期《中國(guó)藥物化學(xué)雜志》報(bào)道了名為“(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亞氨基乙酸的合成”論文，其中詳細(xì)介紹了關(guān)于(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亞氨基乙酸的合成。以O(shè)-甲苯磺酰基-2-氨甲酰基-2-甲氧亞氨基乙酰胺肟為起始原料進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)生成(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亞氨基乙酰胺，文獻(xiàn)報(bào)道的方法是：O-甲苯磺酰基-2-氨甲酰基-2-甲氧亞氨基乙酰胺肟與硫氰酸鉀以一定比例反應(yīng)48h得到。經(jīng)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，此步反應(yīng)48h后，反應(yīng)所得產(chǎn)品收率不高，約為50-60％。

日本專利JP195064報(bào)道本步合成方法，需經(jīng)色譜柱分離過程，反應(yīng)時(shí)間為24h，工業(yè)化生產(chǎn)操作不便。

頭孢唑蘭側(cè)鏈酸是合成頭孢唑蘭的重要中間體，因此，頭孢唑蘭側(cè)鏈酸的合成對(duì)降低頭孢唑蘭的生產(chǎn)成本，提高產(chǎn)率有著重要意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明旨在提供一種改進(jìn)的合成頭孢唑蘭側(cè)鏈酸的方法，改進(jìn)后的方法以O(shè)-甲苯磺酰基-2-氨甲酰基-2-甲氧亞氨基乙酰胺肟為起始原料，在堿性金屬催化劑的催化作用下，快速高產(chǎn)率合成化合物III，可明顯縮短反應(yīng)周期，并提高反應(yīng)收率，降低生產(chǎn)成本。

本發(fā)明所述頭孢唑蘭側(cè)鏈酸的合成路線仍然沿用2009年19卷3期《中國(guó)藥物化學(xué)雜志》已經(jīng)報(bào)道的名為“(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亞氨基乙酸的合成”論文中的合成路線。

本發(fā)明提供的一種改進(jìn)的頭孢唑蘭側(cè)鏈的合成方法，包括以下

步驟：1)化合物III的制備：將硫氰化鉀溶于甲醇溶液中，然后加入O-甲苯磺酰基-2-氨甲酰基-2-甲氧亞氨基乙酰胺肟，攪拌，加入催化劑反應(yīng)，得到化合物III；

化合物II?????????????????????????化合物III

其中催化劑為堿性金屬催化劑，選自甲醇鈉、氫化鈉或氫化鉀，催化劑的用量為化合物II質(zhì)量的2％-8％；

2)頭孢唑蘭側(cè)鏈酸的制備：化合物III溶于氫氧化鈉水溶液，然后用鹽酸酸化，得化合物IV，即頭孢唑蘭側(cè)鏈酸。

化合物III?????????????????????????化合物IV

本發(fā)明提供的一種改進(jìn)的頭孢唑蘭側(cè)鏈酸的合成方法，進(jìn)一步優(yōu)選，包括以下步驟：

1)化合物III的制備：將硫氰化鉀溶于甲醇溶液中，然后加入O-甲苯磺酰基-2-氨甲酰基-2-甲氧亞氨基乙酰胺肟(化合物II)，室溫下邊攪拌邊加入催化劑，反應(yīng)10-12h，得到化合物III；