[發明專利]洛伐酰胺二硅醚、辛伐他汀二硅醚和辛伐他汀的制備方法

有效

• 申請號: 201010614475.1
• 申請日: 2010-12-21
• 公開（公告）號: CN102532185A
• 公開（公告）日: 2012-07-04
• 發明（設計）人: 馬德銀
• 申請（專利權）人: 北大方正集團有限公司;北大國際醫院集團西南合成制藥股份有限公司;北大國際醫院集團有限公司
• 主分類號: C07F7/18
• 分類號: C07F7/18;C07D309/30
• 代理公司: 北京天昊聯合知識產權代理有限公司 11112
• 代理人: 丁業平;張天舒

技術領域

本發明屬于化學合成領域，具體而言，涉及一種辛伐他汀中間體——洛伐酰胺二硅醚和辛伐他汀二硅醚、以及辛伐他汀的制備方法。

背景技術

辛伐他汀是由美國Merck公司開發的一種羥甲戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，其結構式如式I所示。辛伐他汀具有強效的降脂效果，是目前國際上常用的“他汀”類降血脂藥物之一，被廣泛用于治療高血脂癥，同時也用于預防心腦血管疾病。

美國專利文獻US4820850公開了一種辛伐他汀的合成方法，該方法具有反應專一性好，產品質量有保證的優點，因此目前為多家生產企業所使用。

目前辛伐他汀的合成方法多為：首先，洛伐他汀(其結構式如式II所示)在伯胺或仲胺作用下，開環生成洛伐酰胺(其結構式如式III所示)。其次，將洛伐酰胺與叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl)反應生成洛伐酰胺二硅醚(其結構式如式IV所示)。然后，將洛伐酰胺二硅醚的側鍵2-甲基丁酸酯的α-碳甲基化，得到辛伐酰胺二硅醚(其結構式如式V所示)。其甲基化試劑有：碘甲烷、溴甲烷、氯甲烷、硫酸二甲酯、對甲苯磺酸甲酯、甲磺酸甲酯。最后將辛伐酰胺二硅醚脫保護，堿水解成辛伐酸(或成銨鹽)，閉環酯化得到辛伐他汀。

該方法在制備洛伐酰胺二硅醚的過程中，以二甲基甲酰胺(DMF)為反應溶劑。二甲基甲酰胺(DMF)的沸點高且溶于水，因此目前生產工藝不便回收利用二甲基甲酰胺，不僅污染環境，而且提高了生產成本。

發明內容

為了解決上述現有技術中存在的技術問題，本發明提供了一種洛伐酰胺二硅醚、辛伐他汀二硅醚和辛伐他汀的制備方法，其中在洛伐酰胺二硅醚的制備方法中不使用DMF。

具體而言，本發明提供：

(1)一種洛伐酰胺二硅醚的制備方法，其包括：

1)使洛伐他汀與伯胺或仲胺發生反應，生成洛伐酰胺；以及

2)在非水溶性反應溶劑中，加入縛酸劑，使所述洛伐酰胺與硅烷化試劑發生反應，生成洛伐酰胺二硅醚。

(2)根據(1)所述的方法，其中，所述反應溶劑為二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、苯、甲苯、環己烷、正己烷中的一種或多種。

(3)根據(1)或(2)所述的方法，其中，所述反應溶劑為二氯甲烷和/或環己烷。

(4)根據(1)所述的方法，其中，所述反應溶劑的體積與所述洛伐酰胺的重量之比為1-2∶1，其中所述體積的單位為mL，所述重量的單位為g。

(5)根據(1)所述的方法，其中，所述硅烷化試劑為叔丁基二甲基氯硅烷。

(6)根據(1)所述的方法，其中，步驟2)所述反應是在催化劑的存在下進行的。

(7)根據(6)所述的方法，其中，所述催化劑為KI、二甲氨基吡啶、N，N-二甲苯胺中的一種或多種。

(8)根據(6)或(7)所述的方法，其中，所述催化劑為KI和/或二甲氨基吡啶。

(9)根據(1)所述的方法，其中，步驟2)的反應溫度為40-110℃。

(10)根據(8)所述的方法，其中，所述反應溫度為60-90℃。

(11)根據(1)所述的方法，其中，所述縛酸劑為有機堿。

(12)根據(11)所述的方法，其中，所述縛酸劑為咪唑、三乙胺、吡啶、三氮唑、N-甲基咪唑中的一種或多種。

(13)根據(11)或(12)所述的方法，其中，所述縛酸劑為咪唑。

(14)根據(1)所述的方法，其中，所述伯胺為正丁胺。

(15)一種辛伐他汀二硅醚的制備方法，該方法包括：將(1)-(14)中任一項所述的方法得到的洛伐酰胺二硅醚與甲基化試劑發生反應，生成辛伐他汀二硅醚。

(16)一種辛伐他汀的制備方法，該方法包括：將(15)得到的辛伐他汀二硅醚經脫保護、水解和閉環酯化，得到辛伐他汀。

本發明的制備方法與現有技術相比具有以下優點和積極效果：

1.簡化了生產工藝。

本發明反應結束后直接水解，無需另加溶劑萃取，溶劑可回收套用。

2.環保且降低了生產成本。

本發明中的溶劑可回收套用，且避免了高沸點溶劑二甲基甲酰胺回收的能耗及對產品質量的影響，或避免了另加溶劑萃取DMF進入水母液而對環境造成的負面影響。

具體實施方式

以下通過具體實施方式的描述對本發明作進一步說明，但這并非是對本發明的限制，本領域技術人員根據本發明的基本思想，可以做出各種修改或改進，但是只要不脫離本發明的基本思想，均在本發明的范圍之內。