[發明專利]核苷類化合物在制備治療腸病毒71(EV71)感染疾病藥物的應用

有效

• 申請號: 201010613121.5
• 申請日: 2010-12-30
• 公開（公告）號: CN102526087A
• 公開（公告）日: 2012-07-04
• 發明（設計）人: 尚魯慶;婁智勇;王亞鑫;楊誠;尹正;饒子和
• 申請（專利權）人: 南開大學;清華大學;天津市國際生物醫藥聯合研究院高通量分子藥物篩選中心
• 主分類號: A61K31/7076
• 分類號: A61K31/7076;A61K31/7068;A61K31/7064;A61P31/14;A61P25/00;A61P9/00;A61P11/00
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技術領域

本發明是關于治療腸病毒71(EV71)感染的化合物、藥物組合物，以及這類化合物的合成方法、制劑方法。具體地，本發明提供一類核苷類化合物，含有這類化合物的藥物組合物及這類化合物治療EV71感染的方法。

發明背景

手足口病(Hand-Foot-Mouth?disease，HFMD)又名發疹性水皰口腔炎，是由腸道病毒引起的全球性常見傳染病，世界大部分國家和地區均有此病流行的報導。該疾病主要通過糞-口途徑和呼吸道進行傳播，傳染性強、極易導致流行或暴發。手足口病以嬰幼兒發病為主，大多數患者癥狀輕微，以發熱和手、足、口腔等部位的皮疹或皰疹為主要特征。少數患者可并發無菌性腦膜炎、腦炎、急性弛緩性麻痹、呼吸道感染和心肌炎等，個別重癥患兒病情進展快，易發生死亡。少年兒童和成人感染后多不發病，但能夠傳播病毒。臨床表現以發熱和手、足、口腔等部位的皮疹為主要臨床特征，更為嚴重的是，病毒還可以侵犯患者呼吸系統、中樞神經系統等引起腦炎、肺水腫、弛緩性麻痹、心肌炎等癥狀，病情進展快，容易發生死亡。東南亞和中國一直以來都是人手足口病的高發地區，特別是近些年來，隨著人員流動、病毒變異等多種因素的共同影響，該疾病在我國山東、河南、臺灣等省份發生了大爆發，造成了上千例的嬰幼兒死亡病例，給患兒家庭帶來了巨大的經濟和精神損害。

病毒學和流行病學的研究證實，人腸道病毒71型(Entrovirus?71，EV71)是近年來爆發的人手足口病的主要病原體，同時還能引起無菌性腦膜炎(aseptic?meningitis)、腦干腦炎(brain?stem?encephalitis)和脊髓灰質炎樣的麻痹(poliomyelitis?like?paralysis)等多種與神經系統相關的疾病。EV71近年來已經引起多次流行，研究發現EV71的基因型在流行中不斷變化，某些位點的基因突變引起EV71的致病性的改變，因此EV71的防治面臨著相當大的壓力。目前尚未闡明EV71病毒形成病毒持久性及引起手足口病的具體機制，臨床上仍缺乏特異、有效的治療藥物，只能采取中藥或其他抗病毒藥進行治療，研究表明，相當多的參與者對該治療沒有產生有利的效果，臨床上不斷出現死亡病例。

因此，需要發展具有高效的特異性的用于手足口病的抗EV71病毒制劑。

EV71是1969年Schmit等人首次從患有中樞神經系統疾病的嬰兒糞便標本中分離得到，屬于小RNA病毒科腸病毒屬，病毒顆粒為典型的正二十面體結構。其基因約由7,408個核苷酸組成，屬單股正鏈RNA病毒，僅含有一個開放讀碼框(open-reading?frame，ORF)，編碼2194個氨基酸構成的多聚蛋白(polyprotein)，在基因組兩側分別為746bp的5’非編碼區(UTR)和83bp的3’非編碼區。EV71基因組編碼的多聚蛋白(polyprotein)約含2,193個氨基酸。在受感染的細胞內，該多聚蛋白被水解成為P1、P2、P3三個前體蛋白。經過細胞和病毒的蛋白酶進一步的剪切，P1前體蛋白可以進一步成熟為VP1、VP2、VP3和VP4四個病毒結構蛋白，負責病毒顆粒的裝配和穩定；P2前體蛋白則進一步成熟為非結構蛋白(non-structural?protein，nsp)2A(特異性蛋白酶)、2B和2C；P3前體蛋白則用以形成非結構蛋白3A、3B(VPg，5’末端結合蛋白)、3C(特異性蛋白酶)和3D(RNA-dependent?RNA?polymerase，RdRp)。

在這七種非結構蛋白中，3D蛋白是一個RNA依賴的RNA聚合酶，在病毒的增殖復制期起到了非常重要的作用，它一方面以病毒RNA為模板復制子代病毒的基因，另一方面也將病毒增殖期間需要的蛋白質和酶類的基因轉錄成為mRNA，所以它擔負了復制酶和轉錄酶雙重功能。抑制RNA聚合酶的功能被認為可以阻斷病毒蛋白的復制，因此可被特異性識別的選擇性小分子抑制這種RNA聚合酶的作用是治療EV71病毒感染的有效手段，RNA聚合酶成為治療手足口病的重要藥物靶點。

最近幾年已經發現了一些RNA聚合酶的酶活性的小分子抑制劑。例如以下專利申請案：US?6,815,444；US?7,259,174；US?7,501,445；US?7,129,359。