[發明專利]嘧啶衍生物、及其制法和藥物組合物與用途

無效

• 申請號: 201010612613.2
• 申請日: 2010-12-29
• 公開（公告）號: CN102558149A
• 公開（公告）日: 2012-07-11
• 發明（設計）人: 馮志強;申竹;胡盛全;張宇梁;雷蕾;環奕;劉泉;高麗輝
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院藥物研究所
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;C07D417/12;C07D405/14;A61K31/513;A61K31/506;A61P3/10;A61P13/12;A61P3/04;A61P25/00;A61P9/10
• 代理公司: 北京三高永信知識產權代理有限責任公司 11138
• 代理人: 何文彬

技術領域

本發明涉及通式I所示的嘧啶衍生物，其可藥用鹽，其水合物和溶劑化物，其多晶和共晶，其同樣生物功能的前體或衍生物，及其制備方法，含有一個或多個這化合物的組合物，和該類化合物在治療與葡萄糖激酶有關的疾病如糖尿病、肥胖癥等方面的用途。

背景技術

糖是有機體重要的能源和碳源。糖分解產生能量，可以供給有機體生命活動的需要，糖代謝的中間產物又可以轉變成其它的含碳化合物，如氨基酸、脂肪酸、核苷等。糖代謝可分為糖的分解與糖的合成兩方面。糖的分解代謝包括糖酵解，即糖的共同分解途徑；和三羧酸循環，即糖的最后氧化途徑。酵解是酶將葡萄糖降解成丙酮酸并伴隨著生成ATP的過程。它是動物、植物、微生物細胞中葡萄糖分解產生能量的共同代謝途徑。在耗氧有機體中，酵解生成的丙酮酸進入線粒體，經三羧酸循環被徹底氧化成CO₂和水；酵解生成的NADH經呼吸鏈氧化而產生ATP和水。所以，酵解是氧化磷酸化和三羧酸循環的前奏。葡萄糖激酶(GK)是在哺乳動物身上發現的四種己糖激酶之一[Cofowick，S.P.The?Enzymes，Vol.9(P.Boyer’ed.)Academic?Press，New?York，N丫.1-48頁，1973]，是糖酵解途徑中的第一個關鍵酶，它可以在ATP存在的條件下，將葡萄糖磷酸化而成為6-磷酸葡萄糖，進入下游的代謝過程。因此，此步是整個糖代謝過程的第一個限速步驟，GK為糖代謝過程中的第一個限速酶，起到重要的生物學作用。

GK的細胞分布有限，主要見于胰β-細胞和肝組織細胞。另外，GK在控制血糖平衡和代謝中扮演著重要角色，一方面調節肝糖代謝，當空腹或血糖低時，GK活性低下，肝糖輸出增加，以保證重要器官的能量供應；餐后或血糖高時，GK活性增強，從而促進肝糖原合成，抑制肝臟糖異生，以維持血糖穩態。另一方面作為葡萄糖的感受器調控胰島素的分泌。當體內血糖濃度高于正常值時，血液中的葡萄糖由葡萄糖運載體2(GLUT2)轉運進入胰島β細胞，在GK作用下磷酸化生成6-磷酸葡萄糖。葡萄糖的酵解、氧化代謝使ATP/ADP比值增大，K+離子通道關閉，膜去極化，電壓感受性Ca2+通道開放，Ca2+內流，胰島素存儲囊泡與質膜融合，使胰島素釋放進入血液，并隨血液循環進入肝臟、脂肪和肌肉細胞參與血糖的調節。肝臟中的葡萄糖在GK的作用下磷酸化為-6磷酸葡萄糖，然后在胰島素作用下合成肝糖原。在脂肪和肌肉細胞，胰島素觸發葡萄糖運載體4(GLUT4)從細胞內存儲囊泡遷移至質膜促進葡萄糖的攝取和代謝。GK通過調節胰島素釋放和肝糖代謝雙重作用機制降低血糖，在維持血糖穩態過程中發揮重要作用[Al-Hasani?H；Tschopl?M?H.Mol?Interv，2003，3(7)，367-370]。[Chipkin，S.R.，Kelly，K.L.和Ruderrnam，N.B.見于Joslin’Diabetes(C.R.Khan和G.C.Wier編)，Lea和Febiger，Philadelphia，PA，第97-115頁，1994]。

青年型早發糖尿病(MODY)是由GK基因突變后功能喪失而引起，表明GK在人體中也起葡萄糖傳感器的作用Liang，Y，Kesavan，P.，Wang，L.等人，Biochem.J.309，167-173，1995)。除MODY外，一股糖尿病個體中也普遍存在GK活性下降。對2型糖尿病的發病機制進一步研究發現，肝臟GK活性降低可能參與胰島素抵抗機制，導致血糖升高，胰島功能受損和胰島素抵抗加重。所以尋找能夠增加GK活性的藥物以阻止或延緩疾病的發展，有可能為早期預防和治療糖尿病開辟一條新途徑。