[發明專利]一種紫杉烷類化合物的制備方法

有效

• 申請號: 201010606309.7
• 申請日: 2010-12-24
• 公開（公告）號: CN102060815A
• 公開（公告）日: 2011-05-18
• 發明（設計）人: 李誠;李靖;姚全興
• 申請（專利權）人: 重慶泰濠制藥有限公司
• 主分類號: C07D305/14
• 分類號: C07D305/14
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 逯長明

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，具體的說是涉及一種紫杉烷類化合物的制備方法。

背景技術

Cabazitaxel(Jevtana)，屬于紫杉烷類，是由法國賽諾菲-安萬特制藥公司開發“促性腺激素釋放激素(GnRH)”受體抑制劑類藥物，主要針對晚期前列腺癌患者，是轉移性激素難治性前列腺癌的二線治療中首個及唯一一個提供顯著生存獲益的治療藥物。2010年6月17日，美國食品藥品管理局(FDA)批準了cabazitaxel(Jevtana)與潑尼松(Prednisone)聯用治療晚期前列腺癌，臨床上被推薦在使用常用晚期前列腺癌藥物多烯紫杉醇無效甚至病情加重時，首選的用于治療晚期、抗激素型前列腺癌的藥物。

Cabazitaxel，分子式為C₄₅H₅₇NO₁₄，白色結晶，不溶于水、可溶于乙醇，化學名為[2aR-(2aα，4β，4aβ，6β，9α，(αR*，βS*)，11α，12α，12aα，12bα)]-β-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-α-羥基苯丙酸[12b-乙酰氧-12-苯甲酰氧-2a，3，4，4a，5，6，9，10，11，12，12a，12b-十二氫-4，6-二甲氧基-11-羥基-4a，8，13，13-四甲基-5-氧代-7，11-亞甲基-1H-環癸五烯并[3，4]苯并[1，2-b]氧雜丁環-9-基]酯，結構式如式I所示：

目前，cabazitaxel常用的合成方法為用母環10-脫乙酰巴卡亭III在吡啶的作用下引入三乙基氯硅烷作為保護劑，在通過氫化鈉還原在4，6位引入甲氧基，再在DCC與DMAP，EtoAC的作用下縮合，最后在酸性條件下醇解得到粗品，粗品再用有機溶劑重結晶得到成品，如專利EP1020188，EP?1140064，US2002082291，US?6403634，WO?0041482所描述的合成方法。

然而，上述合成方法是以母環10-脫乙酰巴卡亭III經多步反應制備cabazitaxel，反應耗時較長，反應效率較低。此外，在醇解時產生大量廢液不利于環保，而且在純化步驟也不易除去，產品純度較低。

發明內容

有鑒于此，本發明目的是針對現有的紫杉烷類化合物cabazitaxel制備方法反應步驟多，反應時間長的缺陷，提供一種采用一步法制備紫杉烷類化合物cabazitaxel的制備方法。

為實現本發明的目的，本發明采用如下技術方案：

一種式I所示化合物cabazitaxel的制備方法為在隔絕水分條件下，以多烯紫杉醇為原料，以苯、醇類、酮類或醚類化合物為溶劑，逐滴加入硫酸二甲酯，在10～60℃下烷基化反應0.5～10h，期間用弱堿性有機溶劑控制反應液pH值為7～8，反應結束后加水析晶，所得晶體即為式I所示化合物。

多烯紫杉醇，又名多西他賽、多西紫杉醇，英文名Docetaxel(DOC)，其化學名為5β，20-環氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羥基紫杉烷-11-烯-9-酮-4，10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-[(2’R，3’S)-N-苯甲酰-3-苯基異絲氨酸酯，分子式為C₄₃H₅₃NO₁₄，分子量為807.88，白色結晶性粉末，易溶于乙醇、丙酮、乙醚、苯等有機溶劑，結構式如式II所示：

多烯紫杉醇為半合成紫杉類抗腫瘤藥，它從根本上″凍結″由微管組成的細胞內骨架，從而抑制癌細胞分裂。在一個細胞周期中微管聚合然后解聚，促進微管聚合并阻礙其解聚，從而阻止大量癌細胞分裂，導致癌細胞死亡。

本發明所述隔絕水分條件為惰性氣體保護。惰性氣體又稱稀有氣體，包括氮氣、氦氣或氬氣等，這類氣體基本沒有活性，常用來作保護氣防止氧化。

多烯紫杉醇為白色結晶性粉末，與硫酸二甲酯混合無法直接反應，需要使用溶劑。多烯紫杉醇易溶于乙醇、丙酮、乙醚、苯等有機溶劑，因此本發明所述制備方法以苯、醇類、酮類或醚類化合物為溶劑。優選的，本發明所述制備方法以丙酮為溶劑。

優選的，本發明所述制備方法所述溶劑用量為每1g多烯紫杉醇加入溶劑1～20mL。

本發明所述制備方法以多烯紫杉醇為原料，在硫酸二甲酯作用下發生烷基化反應，分子中連在氧原子上的氫原子被烷基所取代，生成式I所示化合物。

優選的，在30～40℃下烷基化反應4～5h。

優選的，所述多烯紫杉醇與所述硫酸二甲酯的摩爾比為1∶1～1∶10。