[發(fā)明專利]含低水平雜質(zhì)的奧美沙坦酯的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010604734.2
• 申請日: 2010-12-24
• 公開（公告）號: CN102206208A
• 公開（公告）日: 2011-10-05
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 鄒強;鄭少軍;戈耘;侯建;王國平
• 申請（專利權(quán)）人: 上海現(xiàn)代制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D405/14
• 分類號: C07D405/14
• 代理公司: 上海金盛協(xié)力知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31242
• 代理人: 解文霞

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及奧美沙坦酯的制備方法技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

奧美沙坦酯(olmensartan?medoxomil)是一種新型的血管緊張素II受體(AT1)拮抗劑，其化學(xué)名稱為4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯。其化學(xué)結(jié)構(gòu)為：

日本公開特許JP(31)27098，歐洲專利EP0503785，CN101238119A，CN1976926A，CN101094849A，Journal?of?Medical?Chemietry，1996，Vol.39，323-338上都已報道了奧美沙坦酯的制備方法。這些方法都集中在咪唑中間體與取代聯(lián)苯基亞甲基溴化物進行烷化反應(yīng)，烷化產(chǎn)物在堿性條件下水解、酯化，再在酸性條件下去掉三苯甲基保護基而得到奧美沙坦酯。

通過以上方法制備的奧美沙坦酯雜質(zhì)數(shù)量較多，且含量較高，需要柱層析純化，從而不利于工業(yè)化生產(chǎn)；另外，反應(yīng)中使用的溶劑乙腈，不僅價格貴，而且毒性大，對操作人員和環(huán)境保護都提出了較高的要求。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的正是為了解決現(xiàn)有技術(shù)的上述缺點，提供一種新的奧美沙坦酯制備方法，該方法反應(yīng)條件溫和，避免了高毒溶劑的使用，同時制備的產(chǎn)物單個雜質(zhì)含量均低于0.1％，從而避免了柱層析，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

為達上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案如下：

奧美沙坦酯的制備方法，包括以下步驟：

a、式(II)化合物和式(III)化合物在堿存在條件下，于有機溶劑中烷化反應(yīng)得式(IV)化合物；

b、式(IV)化合物水解后與式(V)化合物進行酯化反應(yīng)，得到式(VI)化合物；

c、將(VI)化合物去掉三苯甲基保護基得到奧美沙坦酯(I)。

上述的步驟a，烷化反應(yīng)得式(IV)化合物后在有機溶劑中結(jié)晶可得到高純度的式(IV)化合物，結(jié)晶使用的溶劑優(yōu)選C_3-6的酮，例如丙酮、甲乙酮、二乙酮或甲基叔丁基酮等，其中最優(yōu)選丙酮。

烷化反應(yīng)所述的堿是指氧化鈣、氧化鎂、氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鎂等金屬氧化物或金屬氫氧化物，其中優(yōu)選氧化鈣。所述的有機溶劑為極性非質(zhì)子溶劑，例如N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、二甲亞砜、六甲基磷酰胺等，其中優(yōu)選N，N-二甲基乙酰胺。反應(yīng)溫度沒有特別限制，在0℃～100℃均可，優(yōu)選40℃～80℃。

上述的步驟b，式(IV)化合物是在堿性條件下水解，水解后的鹽與式(V)4-氯甲基-5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯進行酯化反應(yīng)，生成式(VI)化合物，式(VI)化合物在有機溶劑中結(jié)晶，得到高純度的式(VI)化合物。所述結(jié)晶溶劑選自C_3-6的酮，例如丙酮、甲乙酮、二乙酮和甲基叔丁基酮等，優(yōu)選丙酮。具體操作步驟可選下面的條件：式(IV)化合物溶解于N，N-二甲基乙酰胺中，加入氫氧化鈉，在10℃～40℃之間，反應(yīng)混合物攪拌1～10小時，較佳地3～5小時，水解反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液冷卻到0℃～5℃，將4-氯甲基-5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯和碳酸鉀一起加入到反應(yīng)化合物中，然后加熱反應(yīng)混合物至40℃～80℃，較佳地55℃-65℃，保溫攪拌反應(yīng)3～10小時，較佳地5小時。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液冷卻至室溫，倒入冰水中，析出式(VI)化合物粗品。式(VI)化合物粗品在有機溶劑中結(jié)晶，就可以得到高純度的式(VI)化合物。

通過該法可以得到高純度的式(VI)化合物，HPLC測得含量達到99％以上，單一雜質(zhì)小于0.1％。

步驟c中式(VI)化合物可在與水混溶的有機溶劑水溶液或水中與酸接觸，去掉三苯甲基保護基，得到奧美沙坦酯(I)：

反應(yīng)溫度在20℃～50℃之間，反應(yīng)時間以式(VI)化合物反應(yīng)完全為準(zhǔn)，大約3～5小時。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中加水，過濾，除去反應(yīng)中生成的三苯基甲醇沉淀，向濾液中加入與水不互溶的有機溶劑，用一種無機堿中和使pH達到6，較佳地，pH在3～5之間，最佳地，pH是5，分離有機相，水相用有機溶劑再次萃取。干燥、過濾后，將有機相濃縮至干，加入結(jié)晶溶劑，使產(chǎn)物結(jié)晶出來，過濾即得最終產(chǎn)物奧美沙坦酯。作為萃取溶劑的水不互溶有機溶劑，可以選擇鹵代烴、酯，在優(yōu)選實施例中，萃取溶劑是二氯甲烷。作為最終產(chǎn)品的結(jié)晶溶劑，可以選擇醇或酯，在優(yōu)選實施例中結(jié)晶溶劑是乙醇。