[發明專利]兩親性N-長鏈烷基-N-精氨酸殼聚糖衍生物及其膠束的制備

無效

• 申請號: 201010604261.6
• 申請日: 2010-12-24
• 公開（公告）號: CN102093489A
• 公開（公告）日: 2011-06-15
• 發明（設計）人: 呂慧俠;莎拉;劉春燕;張振海;周建平;潘睿睿
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C08B37/08
• 分類號: C08B37/08;A61K47/36;A61K45/00;A61K9/19;A61K9/20;A61K9/48
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技術領域

本發明涉及一種天然且可生物降解的兩親性N-長鏈烷基-N-精氨酸殼聚糖衍生物及其制備方法，以及作為藥物納米載體，用于制備促口服生物利用度極低藥物胃腸道吸收的聚合物膠束。

背景技術

殼聚糖是自然界中唯一的堿性多糖，是一種陽離子聚合物，具有生物黏附性，可延長藥物在生物黏膜表面的滯留時間，殼聚糖所帶的正電荷基團還可與表面帶負電荷的細胞膜相互作用，增強膜通透性，從而增強黏膜對藥物的吸收。殼聚糖的促滲作用很有可能由于它對膜蛋白的顯著影響，所帶正電荷與細胞間緊密連接的開放結構相互作用，使細胞骨架蛋白由絲狀變為球狀，從而使大分子藥物可以通過細胞旁路進行跨膜吸收(van?der?Lubben?IM，Verhoef?JC，Borchard?G，et?al.Chitosan?and?its?derivatives?in?mucosaldrug?and?vaccine?delivery[J].Eur?J?Pharm?Sci.2001，14(3)：201-207；王智瑛，張強.滲透促進劑對多太累藥物肺部給藥促滲作用的機理.Acta?Pharmaceutica?Sinica，2003，38(12)：957-961；劉梅，陳小平.殼聚糖及其衍生物在肽類口服給藥系統的應用.國外醫學藥學分冊，2000，27(6)：351-354)。

近年來，穿膜肽促進生物大分子口服吸收和促進基因轉染的研究比較多。穿膜肽通常指具有穿透細胞膜并轉運藥物到細胞內能力的一類短肽，常少于30個氨基酸殘基，這些肽段有個共同的特性就是都帶正電荷，即一般富含堿性氨基酸如精氨酸或賴氨酸。精氨酸的胍基與脂雙分子層的磷脂可以形成氫鍵.氫鍵的形成以及胍基的強堿性(pKa～12.5)在控制細胞膜轉運過程中起著非常重要的作用，但精氨酸詳細的促滲機制目前還不清楚(Umezawa?N，Gelman?M?A，Haigis?M?C，et?al.Translocation?of?a?beta-peptide?acrosscell?membranes.J?Am?Chem?Soc，2002，124(3)：368-369；朱敦皖，張海玲，柏金根，等.精氨酸修飾殼聚糖提高基因轉染效率的研究.科學通報，2007，52：2199-2205)。

目前聚合物膠束是藥劑學研究的熱點，它既可生物降解，又可形成藥物納米載體。聚合物膠束是以疏水基團為內核、親水基團為外殼的分子有序聚集體，它可增溶疏水性藥物，對聚合物膠束的粒徑和表面特征的設計可有助于避免網狀內皮系統的識別，延長體循環時間；一些帶有電荷的聚合物膠束可以保護基因、疫苗和蛋白質藥物的活性，可作為生物大分子藥物的口服給藥系統。

借鑒以上研究結果，如能將一定量精氨酸引入殼聚糖作為親水性，并能同時引入一定量疏水性基團，形成具有一定粒徑和載藥能力的聚合物膠束，由于其親水基為具有與磷脂雙分子層具有極好的親和性和穿膜性的精氨酸，因此制備而成的納米載藥膠束與傳統聚合物膠束相比，不再僅僅為一載藥系統，同時具有了良好的穿膜效果，此研究思路和發明成果還未見文獻與專利報道。

發明內容

本發明要解決的技術問題是：用可生物降解的天然米源的殼聚糖作為原料，進行化學結構修飾，使其形成具有兩親性的聚合物分子，即一端含親水基，且此親水基為具有與細胞膜良好親和性和穿透性的精氨酸；另一端含親脂基并且仍可在體內進行生物降解的聚合物，以適合于包載藥物形成納米聚合物膠束。

為解決上述技術問題，本發明提供技術解決方案如下。

由下述通式表示的兩親性N-長鏈烷基-N-精氨酸殼聚糖衍生物：

結構式中結構式中，k、m、n為大于零的整數，n＞k≥m，R為6～10之間的整數。

所述的兩親性N-長鏈烷基-N-精氨酸殼聚糖衍生物，其特征在于：兩親性N-長鏈烷基-N-精氨酸殼聚糖衍生物中殼聚糖的分子量介于5000-50,0000，精氨酸取代度為1％～50％，長鏈烷基取代度為1％～50％。

所述的兩親性N-長鏈烷基-N-精氨酸殼聚糖衍生物的制備方法，其特征在于使用如下方法制備：

1)取殼聚糖加入醋酸水溶液中，室溫攪拌，加入6～12個碳的長鏈烷基醛，反應3～6小時后，加入NaBH₄水溶液，繼續攪拌8～14小時，制得N-長鏈烷基殼聚糖；生成N-長鏈烷基殼聚糖的反應液用氫氧化鈉溶液中和，抽濾，用乙醇和水洗滌，干燥；