[發明專利]一種硫酸羥氯喹的工業化制備方法

有效

• 申請號: 201010603668.7
• 申請日: 2010-12-21
• 公開（公告）號: CN102050781A
• 公開（公告）日: 2011-05-11
• 發明（設計）人: 余毅;楊繼斌;劉佳奇
• 申請（專利權）人: 重慶康樂制藥有限公司
• 主分類號: C07D215/46
• 分類號: C07D215/46
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于化學或藥物化學領域，具體涉及一種硫酸羥氯喹的工業化制備方法，該將4，7-二氯喹啉與羥氯喹的側鏈在回流溫度下加熱緩慢升溫至120℃-125℃反應制得羥氯喹，再與硫酸反應得到硫酸羥氯喹，該方法能獲得單一雜質≤0.1％，純度≥99.5％的高純度硫酸羥氯喹。

背景技術

硫酸羥氯喹結構如下所示，其化學名為2-[[4-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]戊基]乙氨基]-乙醇硫酸鹽，CAS號為747-36-4。硫酸羥氯喹由Winthrop公司研制成功，于1956年在美國首次上市，已在法國、丹麥、日本、德國、芬蘭等多個國家和地區上市。美國FDA于1998年5月29日批準硫酸羥氯喹片用于治療紅斑狼瘡、類風濕性關節炎。

CA2561987公開了一種制備羥氯喹方法，其方法如下，

該方法包括依次加入異丙醇(2vol)，4-氨基-N-乙基-(2-羥乙基)-戊胺(1.5eq，0.75mol)，4，7-二氯喹啉(1.0eq，0.5mol)，攪拌，加熱，在120-130℃攪拌20-24h，之后冷卻到70-80℃，加入水(2vol)和甲基異丁基酮(3vol)，調pH在10-11，分液，加入醋酐(0.1eq)至有機層中，在室溫下攪拌過夜，再依次加入LiOH-H₂O(0.25eq)，水(0.5vol)以及甲醇(0.5vol)，混合物在室溫下攪拌過夜，再用水洗一次。加入甲醇(5vol)和硫酸(1.0eq，0.5mol)至有機層，加熱至35-45℃攪拌3-4h，之后冷卻至20-25℃，過濾，甲醇洗濾餅，得到羥氯喹硫酸鹽的粗產品，收率80％，色譜純度大于99.5％。雜質7-氯-4-(4-N-羥乙基-1-甲基叔氨基)喹啉小于0.1％。依次加入上面所得的粗產品(200.0g)，水(1L)及甲基異丁基酮(800ml)，攪拌溶清，冷卻至0-5℃，加入5N氫氧化鈉直至pH為10.5-11.0，室溫下攪拌0.5-1h，分液，有機層加入5％氯化鈉溶液(200ml)洗滌后加入活性炭(20.0g)，室溫下攪拌，過濾，甲醇(200ml)洗滌濾餅，旋蒸干濾液，得羥氯喹。該方法中羥氯喹及其硫酸鹽的純化過程非常繁雜，特別是后處理中為了去除掉乙基雜質(7-氯-4-(4-N-羥乙基-1-甲基叔氨基)進行了復雜的后處理過程，最終將該雜質控制在0.1％以下，成本高，時間長，不利于工業化生產。

US2546658(等同專利GB680255，DE838142)公開了一種羥氯喹合成方法，該方法的反應過程如下：

該方法的操作過程為：依次加入4，7-二氯喹啉(90g)，苯酚(90g)，碘化鉀(1.0g)，5-(N-乙基-N-2-羥乙基氨基)-2-戊胺(132g)，攪拌，加熱，在125-130℃攪拌18h，之后將反應液冷卻，加入甲醇(1.9L)，反應液用木炭過濾，澄清的濾液中加入溶于甲醇(300ml)中的磷酸(100g)，玻璃棒擦壁后靜置2天，抽濾，甲醇洗濾餅后干燥，得到羥氯喹二磷酸鹽(10lg)，收率41.9％，熔點155-156℃。所得的磷酸鹽溶于水中，加氫氧化銨完全解離，加氯仿萃取，蒸凈氯仿，剩余物加乙醚重結晶，得到粗品羥氯喹(30g)，熔點77-82℃，收率44.3％?？梢赃M一步加二氯甲烷和乙酸乙酯重結晶，得到純品羥氯喹，熔點89-91℃。

US2546658的方法使用了重量比為1∶1的苯酚作為反應催化劑，苯酚有毒且具腐蝕性，它的濃溶液對皮膚有強烈的腐蝕性，后處理后轉變為苯酚鈉廢水對于三廢處理造成壓力，而含酚廢水是工業廢水中危害大、處理困難的一種，是我國目前重點控制的廢水之一，環境污染大；苯酚熔點42℃，常溫下為固體，要成功投料，必須加熱溶解成液體才能投料，操作非常繁瑣，工業化生產困難；反應沒有溶劑參與，物料非常粘稠，傳質、傳熱、傳動、反應的選擇性都非常差，需要通過成磷酸鹽去掉雜質，4，7-二氯喹啉到粗品羥氯喹的收率44.3％，其生產成本高，難于實施產業化生產。同時該方法還不適合于產業化生產。

WO2010027150也公開了一種硫酸羥氯喹合成方法，其反應線路如下：