[發明專利]一種硫酸氫氯吡格雷I型的制備方法

無效

• 申請號: 201010600860.0
• 申請日: 2010-12-11
• 公開（公告）號: CN102558194A
• 公開（公告）日: 2012-07-11
• 發明（設計）人: 劉存領;范興山;王飛龍;付建
• 申請（專利權）人: 山東方明藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種硫酸氫氯吡格雷I型的制備方法，屬于化學制藥領域。

背景技術

氯吡格雷(S(+)-2-(2-氯苯基)-2-(4，5，6，7-四氫噻吩[3，2-c]并吡啶-5)乙酸甲酯)現在市場上主要為氯吡格雷的硫酸氫鹽，是一種抗血小板的活性藥物。硫酸氫氯吡格雷存在多種晶型，如I型、II型、III型和不定型等，其中作為醫藥用途，人們更希望得到I型硫酸氫氯吡格雷，有不少文獻報道了其制備方法，但根據文獻報道人們無法得到穩定I型硫酸氫氯吡格雷產品，多為I型和II型的混合物。

發明內容

本發明的目的在于克服現有的不能制備穩定I型硫酸氫氯吡格雷的不足，從而提供一種可以得到高純度且性質穩定的制備硫酸氫氯吡格雷I型的方法。

本發明采用的技術方案：

往有機溶劑A和水組成的兩相系統里加入氯吡格雷鹽，有機溶劑A與水的比例為(0.2～0.8)∶1，氧吡格雷鹽和溶劑A萃取用總質量比為(0.1～0.4)∶1，攪拌，然后緩慢加入計量的碳酸鈉，靜置分層，用相同的有機溶劑萃取水層，合并萃取的有機層，干燥濃縮得到游離的氯吡格雷堿。用有機溶劑B溶解氯吡格雷游離堿，有機溶劑B的量為加入氯吡格雷鹽量的10～30倍，降溫至0～10℃之間，開始滴加化學計量的硫酸溶液，使氯吡格雷與硫酸生成硫酸氫氯吡格雷，控制滴加過程中混合液的溫度在0～10℃之間，滴加完畢0～30℃攪拌12小時，過濾，濾餅用溶劑B洗滌，40℃真空干燥，得到I型硫酸氫氯吡格雷。

具體實施方式

實施例1

將30ml二氯甲烷和50ml純化水加入到250ml三口燒瓶里，開啟機械攪拌，加入20克硫酸氫氯吡格雷，攪拌使其溶解后，緩慢加入8克碳酸氫鈉，碳酸氫鈉加完后，攪拌10分鐘，靜置十分鐘，倒入250ml分液漏斗中萃取分層；再把水層倒回250ml燒瓶中，加入50ml二氯甲烷，攪拌10分鐘，靜置10分鐘，倒入250ml分液漏斗中萃取分層，同法，再用30ml二氯甲烷萃取。合并二氯甲烷萃取液，無水硫酸鈉干燥，40℃減壓蒸餾。蒸餾完畢，加入10ml丁醇70℃減壓蒸餾，蒸餾30分鐘后，再加入丁醇10ml蒸餾50分鐘，停止加熱，往氯吡格雷堿中加入260ml丁醇，降溫至0～10℃之間，滴加4.5克濃硫酸，滴加完畢。0～5℃攪拌12小時，過濾，濾餅用丁醇洗滌，40℃干燥，得I型硫酸氫氯吡格雷17.5克(87.5％)。

實施例2

將3L二氯甲烷和5L純化水加入到50L反應瓶里，開啟機械攪拌，加入2千克硫酸氫氯吡格雷，攪拌使其溶解后，緩慢加入800克碳酸氫鈉，碳酸氫鈉加完后，攪拌10分鐘，靜置十分鐘，萃取分層；再把水層倒回20L反應瓶中，加入5L二氯甲烷，攪拌10分鐘，靜置10分鐘，萃取分層，同法，再用3L二氯甲烷萃取。合并二氯甲烷萃取液，無水硫酸鈉干燥，40℃減壓蒸餾。蒸餾完畢，加入1L丁醇70℃減壓蒸餾，蒸餾30分鐘后，再加入丁醇1L蒸餾50分鐘，停止加熱，往氯吡格雷堿中加入26L丁醇，降溫至0～10℃之間，滴加450克濃硫酸，滴加完畢。0～5℃攪拌12小時，過濾，濾餅用丁醇洗滌，40℃干燥，得I型硫酸氫氯吡格雷1630克(81.5％)