[發明專利]吡非尼酮固體分散體及其制劑

無效

• 申請號: 201010599408.7
• 申請日: 2010-12-22
• 公開（公告）號: CN102008446A
• 公開（公告）日: 2011-04-13
• 發明（設計）人: 熊國裕;吉春
• 申請（專利權）人: 北京凱因科技股份有限公司
• 主分類號: A61K9/14
• 分類號: A61K9/14;A61K31/4418;A61K47/34;A61K47/32;A61P11/00;A61P17/02;A61P19/02;A61P13/12;A61P13/08;A61P1/16
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技術領域

本發明涉及一種吡非尼酮固體分散體系及含有吡非尼酮固體分散體的一種口服制劑，屬藥物制劑技術領域。

背景技術

吡非尼酮是一種非肽的合成分子，分子量為185.23道爾頓。其化學元素被表達為C₁₂H₁₁NO，并且其結構是已知的。

纖維化疾病如肺纖維化、肝纖維化、心肌纖維化等事一類嚴重危害人類生命健康的重要疾病，隨著全球工業化以及人們生活、飲食方式的改變，纖維化疾病的發病率正逐漸增加。特發性肺纖維化（IPF）是一種原因不明的、慢性、進行性肺間質性病變。現代醫學認為系自身免疫性疾病。近年來發病率及病死率不斷上升，其病因及發病機制迄今不明確，臨床表現為輕度咳嗽、胸悶、喘息及進行性呼吸困難為特征，最后因呼吸衰竭而死亡。本病預后不良，臨床缺乏特效療法，目前治療IPF首選藥物是糖皮質激素，其次是免疫抑制劑和中草藥，而長期應用糖皮質激素及免疫抑制劑，可導致嚴重的不良反應，甚至加快死亡。相應地，國內外許多學者針對纖維化的發病環節，從化學藥物、天然藥物、生物制劑、基因治療等不同領域進行了大量抗纖維化藥物的研究，目前為止，已發現吡啶酮類化合物是一類有效的抗纖維化化合物，其中吡非尼酮是此中的代表性化合物，國外已進行多年研究。

美國食品和藥物部目前已經存檔了若干吡非尼酮研究型新藥申請（Investigational?New?Drug?Applications，INDs）。II期的人類研究正在進行中，最近一完成了對肺部纖維變性、腎血管球硬化和肝硬化的研究。已知吡非尼酮的一個重要用途是為患有纖維變性病癥，例如與Hermansky-Pudlak綜合癥（HPS）有關的肺部纖維變性和先天性肺部纖維變性（IPF）的病人提供治療作用，吡非尼酮對于在與受傷組織有關的纖維變性癥狀重出現的過量瘢痕組織顯示出預防或消除性的藥理能力，所述受傷組織包括肺、皮膚、關節、腎、前列腺和肝。公開和未公開的基礎和臨床研究表明吡非尼酮可以安全地減緩或已知纖維變性損傷的進展性擴大，出去預-存在的纖維變性損傷和預防組織損傷后形成新的纖維變性損傷。

在日本，上市的一種吡非尼酮片劑，其采用乳糖水合物作為稀釋劑，制成普通片。中國專利CN101267810A公開了一種吡非尼酮與藥物可接受的賦形劑的膠囊制劑，該膠囊制劑能夠在病人體內維持希望的藥物代謝動力學相應。美國專利US2006/0167064A1公開了一種吡非尼酮液體制劑，該液體制劑中含有至少25%的吡非尼酮。

目前，在市場上或公開的文獻中，未有吡非尼酮固體分散體制劑。

發明內容

本發明的目的在于提供一種吡非尼酮固體分散體，本發明固體分散體，吡非尼酮分子在水溶液中具有較好的溶出度。

本發明所述吡非尼酮固體分散體，包括吡非尼酮和載體，二者重量配比為：吡非尼酮1份，載體2-10份，其中載體選自聚乙二醇、泊洛沙姆或聚乙烯吡咯烷酮中的任意一種或兩種。其中，所用的聚乙二醇可以是聚乙二醇4000或聚乙二醇6000。

本發明的還一目的在于提供一種本發明所述吡非尼酮固體分散體的制備方法，包括如下步驟：將載體熔化，熔化溫度為80-100℃，再將吡非尼酮加入到熔融的載體中充分攪拌混懸，然后迅速冷卻，干燥、粉碎、過篩，即得吡非尼酮固體分散體。

制備本發明固體分散體時，也可以先將吡非尼酮先溶解于少量的甲醇、乙醇或丙酮中的任意一種溶劑中，優選無水乙醇，然后將溶解有吡非尼酮的溶液加入到熔融后的載體內，充分攪拌，使分散均勻，繼續保持80℃一段時間，揮去乙醇溶劑，低溫真空干燥，粉碎，過篩，得吡非尼酮固體分散體。

本發明中，吡非尼酮與載體的重量配比優選為：吡非尼酮1份，載體2-5份。

本發明中，所述固體分散體中還可進一步加有0.01-0.1重量份的表面活性劑，表面活性劑選自非離子表面活性劑、陰離子表面活性劑、陽離子表面活性劑中的任意一種。表面活性劑可以進一步優選自十二烷基磺酸鈉、羧酸鈉、硫酸烷基酯、聚乙二醇酯、聚乙烯醚、脫水山梨醇酯、乙氧基脫水山梨醇酯、吐溫類和鹵化烷基三甲胺以及他們的混合物。

本發明固體分散體中還可以包含各種賦形劑，如惰性填料。惰性填料適宜是水溶性的，其中優選為是乳糖，尤其是乳糖-水合物，惰性填料如乳糖的加入可以降低固體分散體中載體如泊洛沙姆的熔點。加入惰性填料對有效成分分散于固體分散相中獲得的溶解度沒有不良影響，然后它可以顯著改善總體的制劑成型性能，并形成一種適于制備片劑的微細粉末狀物，惰性填料的適宜用量為總重量的3%-10%。