[發明專利]普拉格雷中間體及其制備方法

有效

• 申請號: 201010599346.X
• 申請日: 2010-12-21
• 公開（公告）號: CN102030761A
• 公開（公告）日: 2011-04-27
• 發明（設計）人: 雷江;潘仙華;何昆侖;周敦峰
• 申請（專利權）人: 浙江普洛家園藥業有限公司
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04;C07F7/18
• 代理公司: 杭州天勤知識產權代理有限公司 33224
• 代理人: 胡紅娟

技術領域

本發明涉及藥物合成領域，尤其涉及一種普拉格雷中間體及其制備方法。

背景技術

普拉格雷(Prasugrel)是由禮來及其合作伙伴的第一制藥三共公司共同開發的口服抗血小板藥，2009年2月27日在歐盟獲準上市，其結構式如下：

普拉格雷用于治療心力衰竭、中風、不穩定心絞痛等心腦血管疾病以及有急性冠狀動脈綜合癥需要進行經皮冠脈介入術的患者。它是一種前體藥物，在體內經過代謝后形成活性分子，與血小板P2Y受體結合而發揮抗血小板聚集的活性。臨床研究證明，普拉格雷具有比目前主流藥物氯吡格雷更好的抗凝血效果，與后者相比，服用新藥的病人心臟病發作、中風、因心臟病死亡的比例下降很多。

專利EP542411中公開了一種普拉格雷的合成方法，其合成路線如下：

采用上述普拉格雷中間體和制備方法，在制備式化合物10的偶聯反應中，反應速率慢，副反應多，收率較低，產品純度不高，分離困難，不適合普拉格雷的產業化生產。

專利WO2009062044中也公開了一種普拉格雷的合成方法，其合成路線如下：

采用上述普拉格雷中間體和制備方法，收率低，環保壓力大，成本高，不利于工業化大生產。

文獻WO2009006859和申請號為200810202545.5的中國專利申請中公開了另一種普拉格雷中間體及其合成方法，其中關鍵步驟如下：

R為Ms或者Ts；

采用上述方法制備普拉格雷收率低，產品純化難度大，不利于商業化生產。

針對目前普拉格雷合成方法中存在的收率低、成本高、環保壓力大等缺陷，進一步研究收率高、成本低、綠色環保的普拉格雷合成方法具有廣闊的市場前景，這就需要研發新的普拉格雷中間體，為改善普拉格雷的合成方法提供保證。

發明內容

本發明提供了一種普拉格雷中間體，采用該中間體制備普拉格雷收率高、成本低且操作簡便。

本發明還提供了一種操作簡便、原料易得、成本低廉、反應收率高、環保壓力小的普拉格雷中間體的制備方法。

一種普拉格雷中間體，為結構式(I)所示的化合物：

(I)

其中，R為氫、甲基、取代的甲基、甲氧基苯基、芐基、取代的芐基或者

R₁為烷基、苯基或者烷氧基；R₂為烷基、苯基或者烷氧基；R₃為烷基、苯基或者烷氧基；R₁、R₂、R₃相同或不同。所選用的R基團的空間位阻較小均能較容易的與四氫噻吩并[3，2-c]吡啶上的氧基連接。

所述取代的甲基優選甲氧基甲基、甲硫基甲基、芐氧甲基、對甲氧芐氧甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2-三甲硅基乙氧甲基或者四氫吡喃基；

所述取代的芐基優選對甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基或者對硝基芐基；

所述基優選三甲基硅基、三乙基硅基、三異丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、二苯基甲基硅基或者叔丁基甲氧基苯基硅基。

所述的普拉格雷中間體的制備方法，包括以下步驟：

(1)將鄰氟芐溴與氰化試劑在相轉移催化劑存在下進行氰化反應，制得鄰氟苯乙腈；

(2)將鄰氟苯乙腈與溴化試劑進行溴化反應，制得鄰氟溴代苯乙腈；

(3)將鄰氟溴代苯乙腈與結構式(V)所示的化合物在堿存在下進行偶聯反應，制得結構式(I)所示的化合物；

結構式(V)中R與結構式(I)中R相同。

所述的氰化反應、溴化反應和偶聯反應的反應方程式如下：

氰化反應：

溴化反應：

偶聯反應：

其中，結構式(II)所示的化合物為鄰氟芐溴，結構式(III)所示的化合物為鄰氟苯乙腈，結構式(IV)所示的化合物為鄰氟溴代苯乙腈。

本發明步驟(1)～(3)中的反應，其反應時間并沒有嚴格的限制，通過定時取樣，用薄層色譜法(TLC)進行跟蹤分析，當其中一種原料或多種原料都反應完畢，視為反應的終點即可。

經過試驗，為了使反應進行完全，所述的氰化反應時間一般為8～10小時；所述的溴化反應時間一般為2～6小時；所述的偶聯反應時間為3～20小時。

作為優選：