[發明專利]曲美他嗪緩釋膠囊及其制備方法

無效

• 申請號: 201010596400.5
• 申請日: 2010-12-20
• 公開（公告）號: CN102552217A
• 公開（公告）日: 2012-07-11
• 發明（設計）人: 王浩;董堅強
• 申請（專利權）人: 天津市凱文生物科技有限公司
• 主分類號: A61K9/52
• 分類號: A61K9/52;A61K31/495;A61K47/30;A61K47/32;A61K47/34;A61K47/36;A61K47/38;A61K47/44;A61P9/00;A61P9/10;A61P27/16
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技術領域：

本發明涉及醫藥技術領域，確切的說它設計口服給藥曲美他嗪或其鹽的能夠長時間釋放的緩釋膠囊及其制備方法。?

技術背景：

曲美他嗪為1-(2，3，4-三甲氧基芐基)哌嗪，是一種通過維持氧不足或局部缺血環境下細胞的能量代謝，從而避免細胞內三磷酸腺苷(ATP)水平降低的物質。這樣就確保了離子泵的功能和鈉-鉀通過膜的流動及保持細胞內環境的穩定。?

曲美他嗪鹽中主要是二鹽酸鹽，該鹽用于心絞痛危險期的預防性治療，脈絡膜視網膜的損傷和用于血管根源的眩暈(美尼爾眩暈，耳鳴)的治療。?

曲美他嗪二鹽酸鹽，一直以40-60毫克/天的劑量經口服用藥。目前市場的口服劑型都是速釋型的。曲美他嗪二鹽酸鹽被人體快速吸收并消除，其血漿半衰期不到6小時。為了確保足夠的藥物血漿濃度，必須每天服用2-3次，在治療期間最常需要的給藥方案每天3次，每次1片。每天多次服用藥物病人有忘記的危險。另外由于吸收快和近6小時的半衰期，這種速釋的劑型導致服用后短時間內達到很高血漿峰濃度，而在下次服藥時的血藥濃度又很低，大家都知道，重要的是整個24小時的期間保持有效的心肌保護，尤其是局部缺血最嚴重的清晨。由于速釋劑型不能達到全天完全的覆蓋，本申請人開發了一種能夠全天24小時覆蓋的長時間釋放的劑型，確保在兩次服藥期間足夠的血濃度同時保持每次服藥后高的血漿峰值，以保持曲美他嗪的療效。?

專利CN95103558.4提供了一種口服延緩釋放的曲美他嗪藥物組合物，其為包有乙基纖維素和聚甲基丙烯酸聚合物控釋膜的片和小顆粒。其增塑劑為乙酰基檸檬酸三丁酯或癸二酸二丁酯，其小顆粒的制備工藝采用了擠出法制備工藝。?

專利200610166205.2曲美他嗪緩釋微丸及其制備方法，微丸采用離心造粒法或擠出滾圓法，包衣材料采用Kollicoat?SR?30D或Eudragit?NE?30D。Kollicoat?SR?30D為聚醋酸乙烯酯(PVA)的水分散體，其由27％PVA、2.7％的聚維酮(PVPK30)和十二烷基硫酸鈉組成的，其中PVPK30為水溶性材料；Eudragit?NE?30D為丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，為中等滲透性的包衣材料；用這兩種包衣材料對在水中的溶解度大于1000mg/ml的曲美他嗪二鹽酸鹽包衣控制其釋放，其包衣量比較大，包衣周期比較長，在實際應用中不經濟，不是理想的方法。?

發明內容：

本發明的目的在于提供一種鹽酸曲美他嗪緩釋膠囊及其制備方法，該緩釋膠囊具有較好的緩釋功能，在體外試驗中能有效維持12小時，該藥緩慢釋放維持較平穩的血藥濃度和更長的釋放時間，具有毒副作用小和使用方便等優點。?

本發明提供的鹽酸曲美他嗪緩釋制劑，由活性成分鹽酸曲美他嗪和具有緩釋作用的相關輔料組成。該制劑為12小時緩釋，在1小時釋放不低于40％，在2小時的累積釋放量為55～80％；6小時的累積釋放量不少為80％，最優釋放量不少為90％。?

本發明通過如下技術方案實施：?

曲美他嗪???????????????5％-50％?

起緩釋作用的輔料???????5％-30％?

其他輔料??????????????45％-85％?

本發明所指的曲美他嗪緩釋膠囊為膜控型制劑主要指膠囊內容物為膜控型小丸而起到緩釋作用。起緩釋作用的輔料有纖維素酯類、纖維素醚類、纖維素醚的酯類、聚乳酸、聚丙烯酸樹脂以及天然藥用高分子材料。其中所述的纖維素酯類為醋酸纖維素或醋酸纖維素丁酸酯；所述纖維素醚類為羥丙基甲基纖維素；所述纖維素醚類的脂類為羥丙基甲基纖維素鈦酸酯；所述聚丙烯酸樹脂類材料為Eudragit?RL、Eudragit?RS、Eudragit?E、Eudragit?L、EudragitS中的一種或幾種。優選聚丙烯酸樹脂，聚丙烯酸樹脂可以是其水分散體、其有機溶液和其他形式。常用的包衣方法有包衣鍋滾轉包衣發、空氣懸浮流化床包衣法、壓制包衣法及輻射交聯包衣法。?

本發明的曲美他嗪緩釋膠囊所需的其他輔料包括粘合劑、稀釋劑、抗粘劑、增塑劑；其稀釋劑采用微晶纖維素、淀粉、預膠化淀粉、乳糖、甘露醇或糊精中的一種或幾種；增塑劑采用甘油、蓖麻油、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、醋酸單甘油酯、檸檬酸三定制、三醋酸甘油酯、精制椰子油、油酸中的一種或幾種的混合物；粘合劑采用水，和/或羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉漿及50％-90％的乙醇溶液中的一種；抗粘劑采用硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鎂、十二烷基硫酸鈉或微粉硅膠的一種或幾種。?