[發(fā)明專利]4-取代對甲磺酰胺苯胺基-喹唑啉衍生物及其制備方法和用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010596397.7
• 申請日: 2010-12-20
• 公開（公告）號: CN102558160A
• 公開（公告）日: 2012-07-11
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李祎亮;蔡志強;劉巍;石玉;鄒美香;張士俊;商倩;孟凡翠;徐為人;李洪明;劉經(jīng)國;紀瀟朗;商騏鳴
• 申請（專利權(quán)）人: 天津藥物研究院
• 主分類號: C07D405/04
• 分類號: C07D405/04;C07D405/14;A61K31/517;A61K31/5377;A61P35/00
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及4-取代對甲磺酰胺苯胺基-喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽，這些化合物具有抗腫瘤活性。本發(fā)明還涉及制備所述4-取代對甲磺酰胺苯胺基-喹唑啉衍生物的方法、含有這些衍生物的藥物組合物和它們在抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。?

背景技術(shù)

酪胺酸激酶抑制劑(Tyrosine?Kinase?Inhibitor)，主要作用于上皮細胞生長因子受體(Epidermal?Growth?Factor?Receptor，EGFR)。EGFR對癌細胞的生長有重要的影響與控制相關(guān)性。如果癌細胞的受體過度表達或是過度活化，癌細胞將會大量生長，因而連帶地增加治愈困難度以及再發(fā)的機率。EGFR受體可分為四種人類上皮生長因子受體(Human?Epidermal?Receptor)。第一型通常稱為EGFR，而第二型則稱為HER2，其他另有第三與第四型。?

已知人類表皮生長因子受體-2(ErbB-2、HER-2)是目前認識較為清楚的與乳腺癌關(guān)系密切的人類癌基因，它在乳腺癌中的高表達往往預(yù)示著易有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腫瘤分化差。隨著對HER-2研究的深入，它已經(jīng)成為乳腺癌特異性治療的靶分子之一。?

ErbB家族PTK的生物學作用及其與各種疾病的關(guān)系在例如美國專利5773476；國際專利申請WO99/35146；M.C.Hung等，Seminars?in?oncology，26：4，Suppl.12，1999，51-59；Ullrich等，Cell，61：203-212，20，1990；Modjtahedi等，Int’1.J.of?Oncology，13：335-342，1998；以?及J.R.Wooburn，Pharmacol.Ther.，82：2-3，241-250，1999中已有討論。?

許多合成的化合物具有抑制表皮生長因子受體酪氨酸激酶(EGFR-PTK)的活性，尤其以喹唑啉類化合物研究的最深入，其中拉帕替尼于2007年被在美國獲準上市治療乳腺癌，并在12月份獲得歐洲藥品管理機構(gòu)有條件的批準。拉帕替尼(Lapatinib)是針對EGFR和HER2的雙靶點靶向治療藥物。?

通過對拉帕替尼的臨床前、以及臨床的數(shù)據(jù)、專利情況等的分析和對比，確立以其為先導(dǎo)化合物，然后根據(jù)已報道化合物及生物活性測試數(shù)據(jù)，利用計算機輔助設(shè)計的手段，有目的的對拉帕替尼的結(jié)構(gòu)進行設(shè)計、合成與篩選，以其找到結(jié)構(gòu)新穎、高特異、活性更好的新型靶向抗腫瘤化合物。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一類喹唑啉衍生物，以及該類化合物在抗腫瘤藥物中作為活性成分的用途。?

本發(fā)明即喹唑啉衍生物如通式(I)所示：?

通式(I)?

其中：?

R₁表示：?

其中R₄為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、羥甲基、羥乙基。R₁優(yōu)選自嗎啉基、4-羥甲基-哌啶基、N-甲基-哌嗪基和?R₂表示：氫、C_1-4烷烴、C_1-4烷氧烴、鹵素，R₂優(yōu)選自氫和氟。?

以下是本發(fā)明化合物的制備方法，其中起始化合物(II)和化合物(VI)可以商購。?

化合物(II)與芐鹵反應(yīng)制備得到化合物(III)，化合物(III)經(jīng)磺酰化、還原、胺化、偶合等反應(yīng)得到化合物(VIII)，化合物(VIII)再與不同胺反應(yīng)得到得到式(I)目標化合物。?

其中R₁和R₂如上所定義。?

本發(fā)明所述式(I)化合物的藥學上可接受的鹽，根據(jù)不同衍生物可以含有羧基或胺基，羧基可與堿性物質(zhì)(如堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、碳酸鹽和碳酸氫鹽)反應(yīng)，它們包括，但不限于：氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鈣，碳酸鈉等形成藥學上可接受的鹽，如相應(yīng)的鈉鹽，鉀鹽或鈣鹽等等。也可采用無毒的有機堿如甲胺、三乙胺、葡甲胺等生成鹽；胺基可與酸性物質(zhì)(如鹽酸、氫溴酸、硫酸等)反應(yīng)，它們包括，但不限于：鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸等形成藥學上可接受的鹽，也可采用有機酸如乙酸、草酸、檸檬酸等生成鹽。式(I)的化合物及其鹽的形式具有抗腫瘤活性，本發(fā)明所述式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，可以與一種或多種藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑共同制成藥物組合物。該藥物組合物可以制成固體口服制劑、液體口服制劑、注射劑等劑型。?