[發明專利]一種篩選治療腦損傷藥物的方法

無效

• 申請號: 201010594928.9
• 申請日: 2010-12-16
• 公開（公告）號: CN102539466A
• 公開（公告）日: 2012-07-04
• 發明（設計）人: 張明杰;溫文玉;王文寧
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: G01N24/08
• 分類號: G01N24/08;G01N31/00;A61K31/7048;A61P9/10
• 代理公司: 上海元一成知識產權代理事務所(普通合伙) 31268
• 代理人: 吳桂琴

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種篩選腦損傷藥物的方法，具體涉及一種用核磁共振技術篩選治療腦損傷藥物的方法。本發明還提供突觸后致密物質-95(PSD-95)的PDZ2結構域的核磁共振指紋圖譜。

背景技術

現有技術公開了N-methyl-D-aspartate受體(NMDAR)是一種離子型的谷氨酸受體，在中樞神經系統的發展過程中，對于神經元分化、遷移、突觸的形成、以及軸突的生長形態起關鍵作用。但是，NMDAR的持續過激導致的細胞內一氧化氮(NO)的過量生產將引起缺血缺氧性神經損傷，其代表病例為通常稱謂的中風。

現代醫學研究發現，在經由NMDAR進入后突觸神經元的鈣流的過度刺激下，nNOS產生的過量NO是導致中風類神經損傷的一個主要原因。由于NMDAR及nNOS參與多種重要的細胞生理活動，用NMDAR或nNOS的直接抑制劑來治療NO過量導致的神經損傷通常會引發細胞毒性等副作用，因而近年來醫學研究一直在尋找其替代療法。PSD-95蛋白由于其PDZ2結構域在NMDAR/nNOS通路中起到重要的支架作用[1，2]，而成為一類針對NO過量生產引發的神經損傷的極有潛力的藥物靶標：可以通過小分子化合物阻斷NMDAR/PSD-95/nNOS復合體的形成，進而切斷NMDAR與nNOS的物理偶聯來抑制中風。有關生化研究表明，阻斷PSD-95PDZ結構域上nNOS的結合位點在理論上是可行的[3-5]。研究還表明，神經細胞中PSD-95的缺失將減少NO的生成并抑制興奮性中毒，而NMDAR的正常生理活性不受影響[6，7]。Aarts等的體內及體外實驗還證實，小肽可以通過阻礙NMDAR?NR2B與PSD-95的相互結合而具有神經保護作用[6]。這些研究結果表明，破壞PSD-95與NMDAR或nNOS之間的相互作用可能代表一種治療NMDAR介導的神經毒性的極具潛力的替代療法。

與本發明相關的現有技術有下述參考文獻：

1.Kornau，H.C.，et?al.，Domain?interaction?between?NMDA?receptor?subunits?and?thepostsynaptic?density?protein?PSD-95.Science，1995.269(5231)：p.1737-40.

2.Brenman，J.E.，et?al.，Interaction?of?nitric?oxide?synthase?with?thepostsynaptic?density?protein?PSD-95?and?alphal-syntrophin?mediated?by?PDZdomains.Cell，1996.84(5)：p.757-67.

3.Tochio，H.，et?al.，Solution?structure?and?backbone?dynamics?of?the?second?PDZdomain?of?postsynaptic?density-95.J?Mol?Biol，2000.295(2)：p.225-37.

4.Tochio，H.，et?al.，Formation?of?nNOS/PSD-95PDZ?dimer?requires?a?preformedbeta-finger?structure?from?the?nNOS?PDZ?domain.J?Mol?Biol，2000.303(3)：p.359-70.

5.Tochio，H.，et?al.，Solution?structure?of?the?extended?neuronal?nitric?oxidesynthase?PDZ?domain?complexed?with?an?associated?peptide.Nat?Struct?Biol，1999.6(5)：p.417-21.

6.Aarts，M.，et?al.，Treatment?of?ischemic?brain?damage?by?perturbing?NMDAreceptor-PSD-95?protein?interactions.Science，2002.298(5594)：p.846-50.

7.Sattler，R.，et?al.，Specific?coupling?of?NMDA?receptor?activation?to?nitricoxide?neurotoxicity?by?PSD-95?protein.Science，1999.284(5421)：p.1845-8.