[發明專利]新型嘧啶衍生物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201010594893.9
• 申請日: 2010-12-16
• 公開（公告）號: CN102532037A
• 公開（公告）日: 2012-07-04
• 發明（設計）人: 黃偉;岑均達
• 申請（專利權）人: 上海醫藥工業研究院
• 主分類號: C07D239/22
• 分類號: C07D239/22;C07D239/42;A61K31/505;A61P3/10
• 代理公司: 上海金盛協力知識產權代理有限公司 31242
• 代理人: 解文霞

技術領域

本發明涉及嘧啶類化合物及其制備方法技術領域。

背景技術

糖尿病是一種糖、蛋白和脂肪代謝障礙性疾病，目前已成為一種世界流行性疾病。DPP-IV(二肽基肽酶-IV)抑制劑通過抑制DPP-IV來調節血糖代謝，已成為治療2型糖尿病非常有前景的方法。WO03068757公開了一系列嘧啶類化合物，該類化合物仍有廣闊的開發空間。

發明內容

本發明的目的在于提供一種新的具有優異DPP-IV抑制活性的新型嘧啶類化合物。

本發明的另一目的在于提供上述新型嘧啶類化合物的制備方法。

為達上述目的，本發明的發明人對下述的通式(I)新化合物進行了深入研究，結果發現，某些新型結構的化合物具有優異的DPP-IV抑制活性，本發明正是如此。

新型嘧啶衍生物及其鹽：

其中R¹代表-CH₂NHR⁴或氰基；R²、R³分別獨立地代表芳基、取代芳基；X代表亞甲基、羰基或羥基亞甲基；R⁴代表H、乙酰基或對甲苯磺酰基；n代表0～5的整數。

新型嘧啶衍生物及其鹽，優選的基團R¹為-CH₂NH₂，R²為2，4-二氯苯基，X為亞甲基或羥基亞甲基，n為0～1的整數。

式(I)所示新型嘧啶衍生物的鹽是指醫藥上可用的鹽，必要時，用適當的酸將式(I)化合物轉化成其醫藥上可用的鹽。如鹽酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、甲磺酸鹽等。

式(I)所示新型嘧啶衍生物及其鹽的制備方法，該方法之一是將下述的通式II化合物氧化成通式III化合物

其中R²、R³分別獨立地代表芳基、取代芳基；n代表0～5的整數。

式(I)所示新型嘧啶衍生物及其鹽的制備方法，該方法之二是將下述的通式IV化合物氧化成通式V化合物

其中R²、R³分別獨立地代表芳基、取代芳基；n代表0～5的整數。

式(I)所示新型嘧啶衍生物及其鹽的制備方法，該方法之三是將通式III化合物還原為通式Ia化合物

其中R²、R³分別獨立地代表芳基、取代芳基；n代表0～5的整數。

式(I)所示新型嘧啶衍生物及其鹽的制備方法，該方法之四是將通式V化合物還原為通式Ib化合物

其中R²、R³分別獨立地代表芳基、取代芳基；n代表0～5的整數。

本發明的發明人以R-1579為先導化合物，制備出一系列新的化合物，藥理結果表明，其DPPIV抑制率接近或優于對照品R-1579，某些新型結構的嘧啶化合物具有非常優異的DPP-IV抑制活性，具有廣闊的應用前景。

具體實施方式

以下實施例將更詳細的說明本發明，并未理解為是對本發明的限制。

實施例1：2，4-二氯苯亞甲基丙二腈

2，4-二氯苯甲醛(4.00g，22.8mmol)和丙二腈(1.82g，27.4mmol)投于48mL正丁醇中，室溫攪拌15分鐘后滴加2滴哌啶，繼續室溫攪拌5小時，。過濾，濾餅用10mL乙醚，10mL正己烷洗，烘干得白色固體粉末(6.69g，92.9％)。

實施例2：對氯苯乙脒鹽酸鹽

將4-氯苯乙腈(15.16g，0.1mol)投于80mL無水乙醚中，加入無水甲醇(4.8mL，0.12mol)，于冰鹽浴中通入干燥HCl，室溫下繼續攪拌6h，減壓濃縮至干，盡可能濃干溶劑，減少HCl殘留，的白色固體，繼續于冰水浴中滴加3mol/L^-1的NH₃甲醇溶液100mL，滴畢，室溫攪拌過夜，減壓濃縮至干，用適量乙酸乙酯浸洗，過濾，烘干的白色固體(20.24，收率98.7％)。

實施例3-11

按照上述方法的類似方法制備下列脒鹽酸鹽：

2，4-二氟芐脒鹽酸鹽，從2，4-二氟芐腈，其為固體(89.5％)。

制備苯乙脒鹽酸鹽，從苯乙腈制備，其為固體(95.6％)。