[發(fā)明專利]N-[8-(2-羥基苯甲酰基)氨基]辛酸一鈉的晶體的多晶

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010593589.2
• 申請日: 2005-05-06
• 公開（公告）號: CN102001963A
• 公開（公告）日: 2011-04-06
• 發(fā)明（設(shè)計）人: H·列夫齊克;S·馬尤魯;B·辛格;J·哈里斯
• 申請（專利權(quán)）人: 愛密斯菲爾科技公司
• 主分類號: C07C235/60
• 分類號: C07C235/60;C07C231/24;A61K31/609;A61P7/02
• 代理公司: 北京市中咨律師事務(wù)所 11247
• 代理人: 黃革生;張朔

本申請是申請日為2005年5月6日、優(yōu)先權(quán)日為2004年5月6日和2004年10月15日的中國專利申請第200580013993.5號的分案申請。

本申請要求2004年5月6日提交的美國臨時申請US60/569,476和2004年10月15日提交的美國臨時申請US60/619,418的利益，將這兩篇文獻(xiàn)的內(nèi)容引入本文作為參考。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及N-[8-(2-羥基苯甲酰基)氨基]辛酸一鈉的晶體多晶型、非晶型N-[8-(2-羥基苯甲酰基)氨基]辛酸一鈉、含有它們的藥物組合物、其制備方法和利用它們促進(jìn)活性劑的遞送的方法。

背景技術(shù)

美國專利US?5,650,386中披露了N-[8-(2-羥基苯甲酰基)氨基]辛酸及其鹽及其在促進(jìn)遞送各種活性劑中的應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容

發(fā)明概述

本發(fā)明涉及N-[8-(2-羥基苯甲酰基)氨基]辛酸一鈉(″SNAC″)的多晶型，包括SNAC的兩種水合物、甲醇/水共溶劑合物和乙醇/水共溶劑合物。更具體地說，本發(fā)明提供了SNAC的六種多晶型(下文稱作晶型I-VI)。本發(fā)明還提供了SNAC的非晶型。

本發(fā)明的一個實施方案為藥物組合物，其包含：(A)(i)SNAC的晶型I-VI中的一種或多種和/或(ii)非晶型SNAC；和(B)活性劑，諸如肝素。按照優(yōu)選的實施方案，藥物組合物包含以重量計至少約20，30，40，50，60，70，80，90，95，96，97，98，99，99.1，99.2，99.3，99.4，99.5，99.6，99.7，99.8或99.9％的SNAC的晶型I-VI之一或非晶型SNAC，基于藥物組合物中100％的SNAC總重量。按照另一個優(yōu)選的實施方案，藥物組合物包含以重量計至少約20，30，40，50，60，70，80，90，95，96，97，98，99，99.1，99.2，99.3，99.4，99.5，99.6，99.7，99.8或99.9％的SNAC的晶型I-VI之一，基于藥物組合物中100％的晶體SNAC總重量。

本發(fā)明的另一個實施方案為對動物(諸如人)施用活性劑或促進(jìn)其遞送的方法，通過施用本發(fā)明的藥物組合物來進(jìn)行。

另一個實施方案為對需要治療的動物(諸如人)治療血栓形成的方法，所述方法通過口服施用抗血栓形成的有效量的包含肝素的本發(fā)明藥物組合物來實施。

另一個實施方案為制備SNAC的晶型I的方法，包括下列步驟：將SNAC的晶型III、V或VI或其混合物加熱至至少50℃(但優(yōu)選低于110℃)下維持足以形成SNAC的晶型I的時間。

另一個實施方案為制備SNAC的晶型I的方法，包括下列步驟：將非晶型SNAC在約30至約90℃，且優(yōu)選在約40至約80℃下加熱足以形成SNAC的晶型I的時間。

另一個實施方案為制備SNAC的晶型I的方法，包括凍干SNAC的晶型I之外的任一晶型而形成晶型I的步驟。例如，該方法可以包括凍干SNAC的晶型II-VI中的一種或多種和/或非晶型SNAC而形成晶型I。

另一個實施方案為藥物組合物，諸如片劑，包括磨碎(例如球磨)或直接壓制的SNAC的晶型I與至少一種活性劑和/或可藥用添加劑(諸如如下所述)的混合物。可以通過研磨(例如球磨)或壓制(例如直接壓制)SNAC的晶型I與至少一種活性劑和/或可藥用添加劑的混合物來制備藥物組合物。

另一個實施方案為制備SNAC的晶型II的方法，包括下列步驟：在不攪拌下干燥(例如滾筒干燥)SNAC的溶劑合物(例如乙醇溶劑合物或甲醇溶劑合物)并且使干燥的SNAC以足以形成SNAC的晶型II的時間接觸濕氣。優(yōu)選干燥和接觸步驟在密閉容器內(nèi)進(jìn)行。將干燥的SNAC貯存在潮濕環(huán)境中以使任何剩余的非晶型II?SNAC轉(zhuǎn)變成晶型II。

另一個實施方案為藥物組合物，諸如片劑，包括SNAC的晶型II與至少一種活性劑和/或可藥用添加劑(諸如如下所述)的直接壓制的混合物。可以通過壓制SNAC的晶型II與至少一種活性劑和/或可藥用添加劑(諸如如下所述)的混合物制備藥物組合物。

另一個實施方案為制備SNAC的晶型III的方法，包括下列步驟：使SNAC的晶型I、II、IV、V或VI或其混合物以足以形成晶型III的時間暴露于具有75％、80％、85％、90％或90％以上相對濕度的環(huán)境。

另一個實施方案為制備SNAC的晶型III的方法，包括下列步驟：在足以形成晶型III的時間內(nèi)使非晶型接觸濕氣(即具有大于0％且優(yōu)選大于5或10％I的相對濕度的環(huán)境)。