[發明專利]N-[8-(2-羥基苯甲酰基)氨基]辛酸一鈉的晶體的多晶

有效

• 申請號: 201010593589.2
• 申請日: 2005-05-06
• 公開（公告）號: CN102001963A
• 公開（公告）日: 2011-04-06
• 發明（設計）人: H·列夫齊克;S·馬尤魯;B·辛格;J·哈里斯
• 申請（專利權）人: 愛密斯菲爾科技公司
• 主分類號: C07C235/60
• 分類號: C07C235/60;C07C231/24;A61K31/609;A61P7/02
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 黃革生;張朔

本申請是申請日為2005年5月6日、優先權日為2004年5月6日和2004年10月15日的中國專利申請第200580013993.5號的分案申請。

本申請要求2004年5月6日提交的美國臨時申請US60/569,476和2004年10月15日提交的美國臨時申請US60/619,418的利益，將這兩篇文獻的內容引入本文作為參考。

技術領域

本發明涉及N-[8-(2-羥基苯甲酰基)氨基]辛酸一鈉的晶體多晶型、非晶型N-[8-(2-羥基苯甲酰基)氨基]辛酸一鈉、含有它們的藥物組合物、其制備方法和利用它們促進活性劑的遞送的方法。

背景技術

美國專利US?5,650,386中披露了N-[8-(2-羥基苯甲酰基)氨基]辛酸及其鹽及其在促進遞送各種活性劑中的應用。

發明內容

發明概述

本發明涉及N-[8-(2-羥基苯甲酰基)氨基]辛酸一鈉(″SNAC″)的多晶型，包括SNAC的兩種水合物、甲醇/水共溶劑合物和乙醇/水共溶劑合物。更具體地說，本發明提供了SNAC的六種多晶型(下文稱作晶型I-VI)。本發明還提供了SNAC的非晶型。

本發明的一個實施方案為藥物組合物，其包含：(A)(i)SNAC的晶型I-VI中的一種或多種和/或(ii)非晶型SNAC；和(B)活性劑，諸如肝素。按照優選的實施方案，藥物組合物包含以重量計至少約20，30，40，50，60，70，80，90，95，96，97，98，99，99.1，99.2，99.3，99.4，99.5，99.6，99.7，99.8或99.9％的SNAC的晶型I-VI之一或非晶型SNAC，基于藥物組合物中100％的SNAC總重量。按照另一個優選的實施方案，藥物組合物包含以重量計至少約20，30，40，50，60，70，80，90，95，96，97，98，99，99.1，99.2，99.3，99.4，99.5，99.6，99.7，99.8或99.9％的SNAC的晶型I-VI之一，基于藥物組合物中100％的晶體SNAC總重量。

本發明的另一個實施方案為對動物(諸如人)施用活性劑或促進其遞送的方法，通過施用本發明的藥物組合物來進行。

另一個實施方案為對需要治療的動物(諸如人)治療血栓形成的方法，所述方法通過口服施用抗血栓形成的有效量的包含肝素的本發明藥物組合物來實施。

另一個實施方案為制備SNAC的晶型I的方法，包括下列步驟：將SNAC的晶型III、V或VI或其混合物加熱至至少50℃(但優選低于110℃)下維持足以形成SNAC的晶型I的時間。

另一個實施方案為制備SNAC的晶型I的方法，包括下列步驟：將非晶型SNAC在約30至約90℃，且優選在約40至約80℃下加熱足以形成SNAC的晶型I的時間。

另一個實施方案為制備SNAC的晶型I的方法，包括凍干SNAC的晶型I之外的任一晶型而形成晶型I的步驟。例如，該方法可以包括凍干SNAC的晶型II-VI中的一種或多種和/或非晶型SNAC而形成晶型I。

另一個實施方案為藥物組合物，諸如片劑，包括磨碎(例如球磨)或直接壓制的SNAC的晶型I與至少一種活性劑和/或可藥用添加劑(諸如如下所述)的混合物。可以通過研磨(例如球磨)或壓制(例如直接壓制)SNAC的晶型I與至少一種活性劑和/或可藥用添加劑的混合物來制備藥物組合物。

另一個實施方案為制備SNAC的晶型II的方法，包括下列步驟：在不攪拌下干燥(例如滾筒干燥)SNAC的溶劑合物(例如乙醇溶劑合物或甲醇溶劑合物)并且使干燥的SNAC以足以形成SNAC的晶型II的時間接觸濕氣。優選干燥和接觸步驟在密閉容器內進行。將干燥的SNAC貯存在潮濕環境中以使任何剩余的非晶型II?SNAC轉變成晶型II。

另一個實施方案為藥物組合物，諸如片劑，包括SNAC的晶型II與至少一種活性劑和/或可藥用添加劑(諸如如下所述)的直接壓制的混合物。可以通過壓制SNAC的晶型II與至少一種活性劑和/或可藥用添加劑(諸如如下所述)的混合物制備藥物組合物。

另一個實施方案為制備SNAC的晶型III的方法，包括下列步驟：使SNAC的晶型I、II、IV、V或VI或其混合物以足以形成晶型III的時間暴露于具有75％、80％、85％、90％或90％以上相對濕度的環境。

另一個實施方案為制備SNAC的晶型III的方法，包括下列步驟：在足以形成晶型III的時間內使非晶型接觸濕氣(即具有大于0％且優選大于5或10％I的相對濕度的環境)。