[發(fā)明專(zhuān)利]丁二酸單乙酯酰氯的制備方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201010592809.X
• 申請(qǐng)日: 2010-12-17
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102126952A
• 公開(kāi)（公告）日: 2011-07-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳瀚林
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 張家港瀚康化工有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07C69/63
• 分類(lèi)號(hào): C07C69/63;C07C67/307
• 代理公司: 張家港市高松專(zhuān)利事務(wù)所 32209
• 代理人: 孫高

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，具體說(shuō)涉及丁二酸單乙酯酰氯的制備方法。

背景技術(shù)

丁二酸單乙酯酰氯(ESC)是一種重要的醫(yī)藥中間體，它是生產(chǎn)紅霉素琥珀酸單乙酯(即在紅霉素的2′位連接上一個(gè)琥珀酸乙酯基)的主要原料。紅霉素是一種療效較好的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素藥物，但患者口服后易出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等副作用。而琥乙紅霉素對(duì)胃腸道刺激小，既能保持紅霉素較好的療效，又降低了副作用，是大環(huán)內(nèi)酯藥物中最具開(kāi)發(fā)前途的抗生素類(lèi)藥品。隨著市場(chǎng)對(duì)抗生素類(lèi)藥品需求的不斷增加，丁二酸單乙酯酰氯的需求量也不斷上升。因此，丁二酸單乙酯酰氯作為一種醫(yī)藥中間體，探索一種副產(chǎn)物少，易提純，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，且收率高的制備方法，十分必要。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是：提供一種副產(chǎn)物少，易提純，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，且收率高的丁二酸單乙酯酰氯的制備方法。

為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為：丁二酸單乙酯酰氯的制備方法，反應(yīng)方程式如下：

合成步驟為：

a）丁二酸單乙酯的合成：

反應(yīng)器中加入丁二酸酐、無(wú)水乙醇，及占丁二酸酐質(zhì)量20%~25%的強(qiáng)酸型苯乙烯系陽(yáng)離子交換樹(shù)脂，加熱到100±2?℃，保持此溫度反應(yīng)3~4?h，氣象色譜檢測(cè)反應(yīng)完全，停止反應(yīng)，趁熱過(guò)濾，除去樹(shù)脂，濾液靜置冷卻到室溫，有固體析出，再次過(guò)濾，固體濾餅為未反應(yīng)的酸酐，濾液減壓除去里面的水和乙醇，在真空度為2．27kPa下收集146～149?℃的餾分，即為丁二酸單乙酯；丁二酸酐與無(wú)水乙醇的摩爾比為1：2.0~2.5。

b）丁二酸單乙酯酰氯的合成：

向反應(yīng)器中加入丁二酸單乙酯，控制反應(yīng)溫度25~30℃，滴加氯化亞砜，加熱，溫度控制在80~100?℃，反應(yīng)至沒(méi)有氣體放出，停止加熱，反應(yīng)完畢，減壓蒸餾收集87~90?℃／1l?mmHg餾分，即為丁二酸單乙酯酰氯；丁二酸單乙酯與氯化亞砜的摩爾比為1：2.0~2.5。

本發(fā)明的有益效果：該丁二酸單乙酯酰氯的制備方法，副產(chǎn)物少，易提純，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，且收率高。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1：

a）丁二酸單乙酯的合成：

反應(yīng)器中加入丁二酸酐（100.1?g，1.00?mol）、無(wú)水乙醇（117?mL，2.00?mol），及強(qiáng)酸型苯乙烯系陽(yáng)離子交換樹(shù)脂（20.0?g），加熱到100?℃，保持此溫度反應(yīng)3.5?h，氣象色譜檢測(cè)反應(yīng)完全，停止反應(yīng)，趁熱過(guò)濾，除去樹(shù)脂，濾液靜置冷卻到室溫，有固體析出，再次過(guò)濾，固體濾餅為未反應(yīng)的酸酐，濾液減壓除去里面的水和乙醇，在真空度為2．27kPa下收集146～149?℃的餾分，即為丁二酸單乙酯；收率：71.4%，GC檢測(cè)純度99.5%。

b）丁二酸單乙酯酰氯的合成：

向反應(yīng)器中加入丁二酸單乙酯（127.2?g，0.714?mol），控制反應(yīng)溫度25~30℃，滴加氯化亞砜（104?mL，1.428?mol），加熱，溫度控制在90?℃，反應(yīng)至沒(méi)有氣體放出，停止加熱，反應(yīng)完畢，減壓蒸餾收集87~90?℃／1l?mmHg餾分，即為丁二酸單乙酯酰氯；收率：95.7%，GC檢測(cè)純度：99.2%。

實(shí)施例2：

a）丁二酸單乙酯的合成：

反應(yīng)器中加入丁二酸酐（231.2?g，2.31?mol）、無(wú)水乙醇（311?mL，5.336?mol），及強(qiáng)酸型苯乙烯系陽(yáng)離子交換樹(shù)脂（54.1?g），加熱到100±2?℃，保持此溫度反應(yīng)3.5?h，氣象色譜檢測(cè)反應(yīng)完全，停止反應(yīng)，趁熱過(guò)濾，除去樹(shù)脂，濾液靜置冷卻到室溫，有固體析出，再次過(guò)濾，固體濾餅為未反應(yīng)的酸酐，濾液減壓除去里面的水和乙醇，在真空度為2．27kPa下收集146～149?℃的餾分，即為丁二酸單乙酯；收率：72.1%，GC檢測(cè)純度99.3%。

b）丁二酸單乙酯酰氯的合成：

向反應(yīng)器中加入丁二酸單乙酯（296.3?g，1.663?mol），控制反應(yīng)溫度25~30℃，滴加氯化亞砜（280?mL，3.842?mol），加熱，溫度控制在100?℃，反應(yīng)至沒(méi)有氣體放出，停止加熱，反應(yīng)完畢，減壓蒸餾收集87~90?℃／1l?mmHg餾分，即為丁二酸單乙酯酰氯；收率：96.4%，GC檢測(cè)純度：99.6%。

實(shí)施例3：

a）丁二酸單乙酯的合成：