[發(fā)明專利]沙坦聯(lián)苯四唑的溶劑熱合成法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201010592638.0
• 申請(qǐng)日: 2010-12-17
• 公開（公告）號(hào): CN102093301A
• 公開（公告）日: 2011-06-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 熊仁根;王文祥;王俊華;劉一超
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 江蘇江神藥物化學(xué)有限公司;東南大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D257/04
• 分類號(hào): C07D257/04
• 代理公司: 南京蘇高專利商標(biāo)事務(wù)所(普通合伙) 32204
• 代理人: 肖明芳

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及高壓溶劑熱法合成沙坦聯(lián)苯四唑。

背景技術(shù)

溶劑熱反應(yīng)在捕獲有機(jī)反應(yīng)中間體，探究有機(jī)反應(yīng)歷程方面，特別是金屬催化的有機(jī)反應(yīng)中得到了非常廣泛的應(yīng)用，但是真正用于有機(jī)化合物的工業(yè)化生產(chǎn)還非常少見。

四氮唑雜環(huán)在沙坦類抗壓藥物中起著至關(guān)重要的作用。也是藥物合成過(guò)程中產(chǎn)率比較低的一環(huán)。最經(jīng)典的合成四唑的方法(W.G.Finnegan?et.al.，J.Am.Chem.Soc.1958，80，3908)是用氯化銨為催化劑，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)為溶劑，腈基化合物與疊氮鈉反應(yīng)，但是產(chǎn)率很低，純化也相當(dāng)麻煩。J.V.Duncia(J.Org.Chem.，1991，56，2395)用Me₃SnN₃生產(chǎn)四唑提高了產(chǎn)率，但是三甲基錫要預(yù)先制備且毒性很大，產(chǎn)物中要用鹽酸解離錫和四唑的配位鍵，錫的衍生物很難除去，要用到柱層析，所以很難擴(kuò)大化生產(chǎn)。后來(lái)Sharpless(J.Org.Chem.2001，66，7945)和David?Amantini(J.Org.Chem.2004，69，2896)分別改進(jìn)了J.V.Duncia的方法，用ZnCl₂和NaN₃代或疊氮三甲基硅烷替疊氮三甲基錫，使得反應(yīng)物易得且毒性減小，但是同樣有后處理繁瑣和難以擴(kuò)大化生產(chǎn)的缺點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種產(chǎn)率較高且無(wú)毒的沙坦聯(lián)苯四唑的溶劑熱合成法。

為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：

一種沙坦聯(lián)苯四唑的溶劑熱合成法，以沙坦聯(lián)苯和疊氮鈉為反應(yīng)原料，以1，2-丙二醇的水溶液為溶劑，以NH₄Cl和MF的混合物為催化劑，在160～180℃下合成沙坦聯(lián)苯四唑，其中M為堿金屬或銨基陽(yáng)離子。

其中，所述的沙坦聯(lián)苯和疊氮鈉的摩爾反應(yīng)比為1.2～1.5∶1，優(yōu)選1.3∶1。

其中，所述的1，2-丙二醇的水溶液，其中，1，2-丙二醇與水的體積比為10∶3～5，優(yōu)選10∶3，疊氮鈉在醇水體系中是穩(wěn)定的，增加了生產(chǎn)過(guò)程的安全系數(shù)。

其中，1，2-丙二醇的摩爾量為沙坦聯(lián)苯摩爾量的5～6倍。

其中，所述的催化劑NH₄Cl和MF的摩爾比為10∶1～2，優(yōu)選10∶1。

其中，所述催化劑的總摩爾用量為疊氮鈉摩爾量的1.5～2.2倍。

其中，合成反應(yīng)時(shí)間為48～72小時(shí)。

合成反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液冷卻，再用甲苯或二甲苯萃取出未反應(yīng)的沙坦聯(lián)苯，然后調(diào)酸得到純度大于等于99％的沙坦聯(lián)苯四唑粗產(chǎn)品，提純后的反應(yīng)液及回收的反應(yīng)物都可以重復(fù)使用，降低反應(yīng)成本。

具體反應(yīng)方程式如下：

本發(fā)明的有益效果：本發(fā)明方法反應(yīng)輔助試劑便宜，無(wú)毒或低毒，且可重復(fù)使用，降低反應(yīng)成本，反應(yīng)后處理簡(jiǎn)單，可工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明方法反應(yīng)產(chǎn)率以疊氮鈉計(jì)可達(dá)90～95％，粗產(chǎn)物純度可達(dá)99％。

附圖說(shuō)明

圖1為反應(yīng)結(jié)束后的反應(yīng)液高效液相色譜(HPLC)。

圖2為1次萃取后的反應(yīng)液HPLC。

圖3為2次萃取后的反應(yīng)液HPLC。

圖4為過(guò)濾后的反應(yīng)液HPLC。

圖5為烘干后的固體產(chǎn)物HPLC。

圖6為烘干后的固體產(chǎn)物ESI-MS。其中圖6a為ESI-MS?C^-(M-1)；圖6b為ESI-MSC⁺(M+1)。

具體實(shí)施方式

根據(jù)下述實(shí)施例，可以更好地理解本發(fā)明。然而，本領(lǐng)域的技術(shù)人員容易理解，實(shí)施例所描述的具體的物料配比、工藝條件及其結(jié)果僅用于說(shuō)明本發(fā)明，而不應(yīng)當(dāng)也不會(huì)限制權(quán)利要求書中所詳細(xì)描述的本發(fā)明。

實(shí)施例1：

250.9g(1.3mol)沙坦聯(lián)苯，80.25g(1.5mol)氯化銨，7.4g(0.2mol)氟化銨稱量入1L的高壓反應(yīng)釜中，將65g(1mol)疊氮鈉溶于200mL水中加入1L反應(yīng)釜中，再向釜中加入500mL1，2-丙二醇。封釜后，160℃反應(yīng)48h，隨反應(yīng)時(shí)間增長(zhǎng)，壓力緩慢上升。反應(yīng)結(jié)束時(shí)壓力緩慢升到3atm。

反應(yīng)結(jié)束后冷至50℃放氣減壓，放出的氣體經(jīng)檢測(cè)pH約為8，用弱酸或水吸收廢氣。反應(yīng)液淡黃色，繼續(xù)冷卻有針狀晶體析出，檢測(cè)為原料。反應(yīng)液pH約為8，HPLC圖見圖1。