[發明專利]一種高純度4-氯-2-吡啶甲酸甲酯鹽酸鹽的制備工藝有效

申請號：	201010592334.4	申請日：	2010-12-17
公開（公告）號：	CN102010367A	公開（公告）日：	2011-04-13
發明（設計）人：	李湛江;趙葉青;劉剛;徐立臣;劉承平;孫艷麗	申請（專利權）人：	山東金城醫藥化工股份有限公司
主分類號：	C07D213/803	分類號：	C07D213/803
代理公司：	青島發思特專利商標代理有限公司 37212	代理人：	蔡紹強
地址：	255129 ***	國省代碼：	山東;37
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摘要：
搜索關鍵詞：	一種純度吡啶甲酸鹽酸制備工藝
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【說明書】：

技術領域

本發明屬于一種藥物和農藥中間體的制備，具體涉及4-氯-2-吡啶甲酸甲酯鹽酸鹽的制備。

背景技術

4-氯-2-吡啶甲酸甲酯鹽酸鹽是一種重要的醫藥、農藥中間體，具體涉及索拉非尼的一種重要中間體。

Journal?de?Pharmacie?de?Belgique，35(1)，5-11，1980報道了由4-氯-2-吡啶甲酸和重氮甲烷一步合成4-氯-2-吡啶甲酸甲酯的方法，收率達到了90％。但此方法因使用的重氮甲烷原料來源難以實現，安全難以保證，并工業化生產中沒有實際意義。

Synthetic?Communications，27(5)，861-870，1997，WO?2005075425，WO?2005004864，WO2005058832，US?2006189617，WO?2005123680，WO?2007070826，WO?2008030448報道了以DMF為催化劑，由2-吡啶甲酸與氯化亞砜合成4-氯-2-吡啶甲酸甲酯鹽酸鹽的工藝收率達到了40～90％，但此工藝合成的4-氯-2-吡啶甲酸甲酯鹽酸鹽純度較低，僅達到70～90％。

Organic?Preparations?and?Procedures?International，29(1)，117-122，1997，WO?2005012320，US?2005043248，US?2005215488，US?2006148722，WO2?008060568，WO?2008070014報道了以溴化鈉或者溴化氫為催化劑，由2-吡啶甲酸和氯化亞砜一步合成4-氯-2-吡啶甲酸甲酯鹽酸鹽的工藝，但此工藝同樣有合成的產品純度低的缺陷。

中國發明專利申請公開說明書CN101302193公開了一種由4-氯吡啶制備4-氯-2-吡啶甲酸甲酯鹽酸鹽的方法，此方法的缺點是4-氯吡啶的原料來源不便。

發明內容

本發明的目的是克服現有工藝的不足，所要解決的技術問題是提供一種原料來源豐富，所需設備要求相對較低的高純度4-氯-2-吡啶甲酸甲酯鹽酸鹽制備方法。

一種高純度的4-氯-2-吡啶甲酸甲酯鹽酸鹽的技術方案如下：

研制一種高純度4-氯-2-吡啶甲酸甲酯鹽酸鹽的制備工藝，其特征在于經過如下步驟：

(1)以如結構式V所示的化合物2-甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物，制備如結構式VI所示的化合物4-氯-2-甲基-吡啶-N-氧化物；

將化合物V和鹽酸加入到高壓釜中，于120～250℃，反應8～30小時，得到化合物VI；

(2)以如結構式VI所示的化合物4-氯-2-甲基-吡啶-N-氧化物制備如結構式III所示的化合物4-氯-2-甲基吡啶

化合物VI溶于有機溶劑中，于-10～10℃，滴加配量三氯化磷，再升溫于40～76℃反應1～6小時，得到化合物III；

(3)以如結構式III所示的化合物4-氯-2-甲基吡啶，制備如結構式II所示的化合物4-氯-2-吡啶甲酸

將化合物III在水中，加入配量高錳酸鉀發生氧化反應得化合物II；

(4)以如結構式II所示的化合物4-氯-2-吡啶甲酸制備以如結構式I所示的化合物4-氯-2-吡啶甲酸甲酯鹽酸鹽