[發(fā)明專利]去氧孕烯的制備工藝及其新的中間體化合物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010592216.3
• 申請日: 2010-12-17
• 公開（公告）號: CN102532233A
• 公開（公告）日: 2012-07-04
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 左海燕;高志雷;田衛(wèi)學(xué);潘立;孫玉霞;胡彪
• 申請（專利權(quán)）人: 北京紫竹藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07J17/00
• 分類號: C07J17/00;C07J11/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

所屬技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及去氧孕烯的制備工藝及其新的中間體化合物。

背景技術(shù)

去氧孕烯(Desogestrel)化學(xué)名13β-乙基-11-亞甲基-18，19-二降孕甾-4烯-20-炔-17β-醇。作為一種孕激素，由于其沒有雄激素和雌激素活性，而具有良好的排卵抑制作用，在臨床上被廣泛應(yīng)用。

去氧孕烯的合成方法很多，但其關(guān)鍵的合成工藝要點主要集中于其結(jié)構(gòu)中11位亞甲基和17位乙炔基的引入。美國專利US20050234251采用18-甲基雄甾-4-烯-3，17-二酮(化合物A)為起始原料，通過微生物轉(zhuǎn)化法引入11位羥基，得到化合物B，通過改造后采用Wittig反應(yīng)引入11位亞甲基，最終得到目標(biāo)化合物去氧孕烯。該工藝路線雖然較短，但總收率偏低，以化合物B為起始物料計，制備得到去氧孕烯的總收率平均為12％，并且Wittig反應(yīng)產(chǎn)生較多的環(huán)境污染物。其制備工藝路線如路線1所示。

[路線1]

申請?zhí)枮镃N101445542A的中國專利公開了以11α-羥基-18-甲基-雌甾-4-烯-3，17-二酮(化合物B)為起始原料制備去氧孕烯的工藝路線，路線中采用3位羰基二硫代縮酮保護，二元醇縮酮保護17位羰基，Birch還原反應(yīng)消除3位縮硫酮，Jone’s氧化11α羥基，11位羰基的Wittig反應(yīng)，17位縮酮水解脫保護，17位羰基乙炔化，得到目標(biāo)化合物去氧孕烯。以化合物B為起始原料計，去氧孕烯收率為38％，收率較高。該工藝路線與美國專利US20050234251相似，采取Wittig反應(yīng)引入11位亞甲基，同樣存在產(chǎn)生較多的環(huán)境污染物的問題。其制備工藝路線如路線2所示。

[路線2]

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的為提供一種新的甾體化合物。

本發(fā)明的目的之二為提供該甾體化合物的制備方法和用途。

本發(fā)明的目的之三為提供一種新的去氧孕烯的制備工藝。

本發(fā)明的甾體化合物為：

其中R為：

化合物II由化合物I與加成試劑經(jīng)過加成反應(yīng)得到，其中加成試劑為三甲基硅甲基鋰試劑或三甲基硅甲基氯化鎂試劑，優(yōu)選三甲基硅甲基鋰試劑。化合物I可通過購買得到。化合物I為：

其中R為：

化合物II水解可得到化合物III，化合物III為制備去氧孕烯的中間體。化合物III為：

本發(fā)明提供的新的去氧孕烯制備工藝為：

1)化合物I與加成試劑反應(yīng)制備得到化合物II，其中加成試劑為三甲基硅甲基鋰試劑或三甲基硅甲基氯化鎂試劑，優(yōu)選三甲基硅甲基鋰試劑；

2)化合物II經(jīng)過水解反應(yīng)得到化合物III；

3)化合物III經(jīng)乙炔化反應(yīng)得到去氧孕烯。

制備去氧孕烯的具體工藝路線如路線3所示：

[路線3]

具體地說制備去氧孕烯的工藝為：

1)化合物I與加成試劑反應(yīng)制備得到化合物II：

在溶劑中加入化合物I和加成試劑，油浴加熱反應(yīng)，反應(yīng)時間為1～3小時。反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)體系中加水，分液，有機相脫水，濃縮，所得固體重結(jié)晶得化合物II。收率為85～90％。其中，所述加成試劑可選三甲基硅甲基鋰試劑或三甲基硅甲基氯化鎂試劑，優(yōu)選三甲基硅甲基鋰試劑；所述溶劑可選正己烷、環(huán)己烷、四氫呋喃或正庚烷，優(yōu)選正己烷。所述重結(jié)晶溶劑可選甲醇或乙醇，優(yōu)選甲醇。

2)化合物II經(jīng)過水解反應(yīng)得到化合物III：

將化合物II和有機溶劑加入到反應(yīng)容器中，加入適量的酸，攪拌反應(yīng)1～2小時，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液用堿中和，過濾，濾液濃縮，所得固體重結(jié)晶，得化合物III。收率92～97％。其中：所述反應(yīng)溶劑可選甲醇、乙醇和丙酮，優(yōu)選甲醇；重結(jié)晶溶劑可選甲醇或乙醇，優(yōu)選甲醇。所述酸為：鹽酸或硫酸或?qū)妆交撬峄蚋呗人幔瑑?yōu)選鹽酸。

3)化合物III經(jīng)乙炔化反應(yīng)得到去氧孕烯：

氮氣保護下，將金屬鋰懸浮于乙二胺溶液中，通入乙炔氣，反應(yīng)制備乙炔鋰1～1.5小時，降溫，加入化合物III，炔化反應(yīng)3小時，水析，正己烷提取，分液，有機相脫水，濃縮，所得固體重結(jié)晶得去氧孕烯。收率70～80％。所述重結(jié)晶溶劑可選正己烷或正庚烷，優(yōu)選正己烷。

本發(fā)明的有益效果為：