[發(fā)明專利]一種伏立康唑滴耳液及其制備方法和用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201010591867.0
• 申請(qǐng)日: 2010-12-09
• 公開（公告）號(hào): CN102526056A
• 公開（公告）日: 2012-07-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 郭國領(lǐng);孔祥生;周俊;李穎;鐘貞
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠;麗珠醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司
• 主分類號(hào): A61K31/506
• 分類號(hào): A61K31/506;A61K31/137;A61K31/4164;A61K31/5383;A61K9/00;A61K9/107;A61K9/06;A61K9/10;A61P27/16;A61P31/10;A61P31/02
• 代理公司: 北京泛華偉業(yè)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11280
• 代理人: 郭廣迅

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種伏立康唑滴耳液及其制備方法和用途。

背景技術(shù)

中耳炎一般可分為三種：一種是化膿性中耳炎，多伴隨感冒引起，有細(xì)菌感染的狀況，初耳痛明顯，呈脹痛，可有發(fā)熱待到鼓膜穿孔流膿后，疼痛減輕，常規(guī)治療可選用敏感抗菌素或口服或注射或耳朵局部用藥，例如用雙氧水進(jìn)行清洗，然后用敏感的抗菌素滴耳液滴耳；另一種稱為非化膿性中耳炎，這種中耳炎不流膿，只是耳朵發(fā)悶，聽力下降或者有耳鳴，這是由于耳咽管的炎癥引起中耳腔的壓力變化而引起的；第三種為分泌腺中耳炎(secretory?otitis?media，SOM)。

對(duì)于化膿性中耳炎，如果感染不能得到及時(shí)徹底的治療，或由于抗生素的濫用，或由于滴耳液不當(dāng)使用導(dǎo)致潮濕環(huán)境，均可能誘發(fā)中耳的真菌性感染，臨床實(shí)踐中也經(jīng)常見到久治不愈、遷延反復(fù)的中耳炎患者，經(jīng)膿液培養(yǎng)可確證有真菌感染。

對(duì)于分泌腺中耳炎(secretory?otitis?media，SOM)，由于分泌液導(dǎo)致中耳潮濕環(huán)境，多伴有真菌感染，因此，在采取藥物調(diào)節(jié)分泌細(xì)胞功能的同時(shí)，給予抗真菌治療，可以取得事半功倍的效果。自從1963年Fliesberg等首先發(fā)現(xiàn)了咽鼓管內(nèi)存在表面活性物質(zhì)，并證明具有降低咽鼓管表面張力，有利其開放后，人們對(duì)SOM的病因又有了新的認(rèn)識(shí)，越來越多的學(xué)者認(rèn)為表面活性物質(zhì)的減少及組成的改變與SOM的發(fā)生具有密切的關(guān)系。梁鳳英等通過定量測(cè)定健康人和SOM患者鼻咽部灌洗液中代表表面活性物質(zhì)的卵磷脂含量，發(fā)現(xiàn)SOM患者鼻咽部灌洗液中卵磷脂含量明顯低于健康對(duì)照組含量。1987年，Passali等首先運(yùn)用表面活性物質(zhì)刺激劑(Ambroxol)治療SOM，取得了一定的療效。Mira等經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，Ambroxol可激活肺和咽鼓管的分泌細(xì)胞，促進(jìn)表面活性物質(zhì)的合成和分泌。現(xiàn)在臨床上常用的促表面活性物質(zhì)藥物為鹽酸氨溴索(Ambroxol?HCL)，可促進(jìn)咽鼓管和中耳黏膜類表面活性物質(zhì)的合成與分泌，不僅可改變分泌性中耳炎咽鼓管的開張壓力，改善通氣，還可調(diào)整黏液纖毛轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)中黏液毯溶液層和凝膠層的比例，加速黏液纖毛的運(yùn)輸，促進(jìn)中耳分泌物的排出，從病因上對(duì)其進(jìn)行治療。此外，氨溴索尚有抑制免疫反應(yīng)、抗氧化作用，清除氧自由基對(duì)黏膜的損害，減輕炎癥，從而縮短分泌性中耳炎的療程。

伏立康唑是Pfrizer公司開發(fā)的新型廣譜三唑類抗真菌新藥。是一種合成的第二代三唑類抗真菌藥，為氟康唑的衍生物。作為新型的抗真菌藥，它具有抗菌譜廣、抗菌效力強(qiáng)的特點(diǎn)。對(duì)包括急性侵入性曲霉病、耐氟康唑的嚴(yán)重侵入性念珠菌病(包括克魯斯念珠菌)、和足分支霉菌屬和鐮孢霉菌屬引起的嚴(yán)重真菌感染。

伏立康唑在中國沒有化合物專利，尚未見到用于滴耳劑的制劑及方法專利。

關(guān)于真菌感染的情況，統(tǒng)計(jì)資料顯示，由于抗生素的廣泛使用，破壞了細(xì)菌和真菌正常菌叢的共生關(guān)系，各種免疫抑制劑、皮質(zhì)激素、放射治療使機(jī)體對(duì)真菌抵抗力下降，大型手術(shù)，器官移植和嚴(yán)重?fù)p害機(jī)體免疫機(jī)能的艾滋病的傳播等均會(huì)使機(jī)體免疫系統(tǒng)損傷，使深部真菌感染率及其死亡率明顯增加。因此，有效控制和治療真菌感染具有重要臨床意義。迄今約有80多種抗真菌藥物應(yīng)用于臨床。其中以唑類抗真菌藥物發(fā)展最為迅速，由于其療效好、毒性低、可口服、耐受性良好，是抗真菌治療的主力軍。現(xiàn)已有20多個(gè)唑類藥物用于真菌病治療。伏立康唑以其副作用小、抗菌效力高而廣泛用于深層真菌的感染，已有口服、注射等給藥劑型。

發(fā)明內(nèi)容

因此，本發(fā)明的目的是提供一種有效控制和治療中耳的真菌性感染的滴耳劑及其制備方法和用途。

根據(jù)公開的相關(guān)文獻(xiàn)，咽鼓管和中耳分泌細(xì)胞的分泌功能，影響到表面活性物質(zhì)的合成與分泌，表面活性物質(zhì)有利于減少咽鼓管開放的阻力，加速黏液纖毛的運(yùn)輸。據(jù)此，在抗真菌滴耳劑治療時(shí)給予應(yīng)征患者口服臨床上常用的促表面活性物質(zhì)藥物為鹽酸氨溴索(Ambroxol?HCL)，發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，可以顯著改善患者耳痛、耳悶的感覺，將鹽酸氨溴索與伏立康唑組合制成滴耳劑使用，顯示出同樣的功效，顯著優(yōu)于單獨(dú)使用伏立康唑滴耳劑或鹽酸氨溴索的效果，患者的依從性高于單獨(dú)使用伏立康唑滴耳劑，療程更短。可以推定伏立康唑滴耳劑與氨溴索合用于滴耳劑，具有消除病因和恢復(fù)功能的協(xié)同作用。

本發(fā)明提供了一種滴耳劑，該滴耳劑包含伏立康唑及其可藥用的鹽中的一種或多種、氨溴索及其可藥用的鹽中的一種或多種以及藥用輔料。