[發明專利]一種藥物組合物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201010591760.6
• 申請日: 2010-12-16
• 公開（公告）號: CN102526744A
• 公開（公告）日: 2012-07-04
• 發明（設計）人: 陳春英;吳雁;焦芳;韓思媛
• 申請（專利權）人: 國家納米科學中心
• 主分類號: A61K47/34
• 分類號: A61K47/34;A61K9/14;A61K31/704;A61K31/675;A61K31/475;A61K31/513;A61P35/00
• 代理公司: 北京洀¦平知識產權代理有限公司 11283
• 代理人: 陳小蓮;王鳳桐

技術領域

本發明涉及一種藥物組合物及其制備方法和應用。

背景技術

癌癥是導致人類死亡的一個主要原因。在2007年全世界總死亡人數中，癌癥占所有死亡人數的13％，達到790萬。常規的癌癥治療方法有化學療法、放射療法、外科切除手術和生物治療等。當今腫瘤治療中存在很多問題，包括抗癌藥物的非靶向系統分布、進入腫瘤后作用時間短以及治療中產生的嚴重的毒副作用等。

目前各種治療癌癥的化學藥物主要可以分為兩大類，一大類是水溶性藥物，另一大類是脂溶性藥物。作為其代表的，水溶性藥物如阿霉素，脂溶性藥物如紫杉醇，都是具有很強的使癌細胞致死的小分子化學藥物，阿霉素是一種廣泛應用的抗腫瘤化療藥物，抗瘤譜較廣，對多種腫瘤都表現出優異的抗腫瘤活性。阿霉素可抑制RNA和DNA的合成，屬周期非特異性藥物，對各種生長周期的腫瘤細胞都有殺傷作用。然而，阿霉素在臨床應用中常造成的急性和亞急性的副作用有嘔吐、骨髓抑制、脫發以及心臟毒性等，這些毒副作用嚴重限制了化療藥物的使用劑量和使用次數。因此，要將這些藥物負載于載體上，利用載體將其運輸至靶點細胞中。

隨著納米技術的快速發展，納米技術應用于腫瘤治療藥物的輸運方面的研究越來越多。納米材料作為藥物輸送載體，可以提高藥物的溶解性，延長藥物在生物體內的循環時間，降低藥物的毒副作用和提高藥物的生物活性。然而，設計合適的納米載藥體系需要仔細斟酌藥物的性能和對疾病的作用活性等。納米載藥體系需要有相應的功能，因此其結構應該是易于進行化學修飾的，聚合物作為納米載藥體系表現出明顯的優勢。當前，已經有十種以上的載有抗癌藥物的聚合體納米顆粒進入臨床階段，包括Xyotax，HPMA，MAG-CPT和HPMA-DOX等(Richards?D?A，Richards?P，Bodkin?D，et?al.Efficacy?and?safety?of?paclitaxel?poliglumex?as?first-line?chemotherapy?inpatients?at?high?risk?with?advanced-stage?non-small-cell?lung?cancer：results?of?aphase?II?study.Clin?Lung?Cancer，2005，7：215-220.Boddy?A?V，Plummer?E?R，Todd?R，et?al.A?phase?I?and?pharmacokinetic?study?of?paclitaxel?poliglumex(XYOTAX)，investigating?both?3-weekly?and?2-weekly?schedules.Clin?CancerRes，2005，11：7834-7840)。一期和二期臨床試驗中，HPMA-DOX能大大降低蒽環類藥物引起的毒性。

兩親性聚合物膠束屬于納米締合膠體體系，是一種新型的藥物載體，具有很高的內核載藥容量和獨特的體內分布特征。兩親性聚合物在結構上可以劃分出親水部分和疏水部分。由于這種獨特的化學結構，在水溶液中能形成具有球形內核-外殼結構的聚合物膠束，其疏水部分構成內核，親水部分形成外殼(Adams?ML，Lavasanifar?A，Kwon?GS.Amphiphilic?block?copolymersfor?drug?delivery.Journal?of?Pharmaceutical?Sciences，2003，92(7)：1343-1355)。內核可以作為疏水性藥物的容器，將藥物增溶在核心，降低毒副作用，外殼可對藥物起保護作用，提高藥物的穩定性。在難溶性藥物、大分子藥物和基因治療藥物載體給藥方面具有獨特的優勢。

因此，如何使藥物穩定的進入癌癥細胞、保持且能夠持久的發揮殺死癌癥細胞的活性以及盡可能少的引起副作用一直都是研究的熱點。

發明內容

本發明的目的在于提供一種對腫瘤細胞具有較強的殺傷力、具有持續釋放作用、血液循環穩定且易于在腫瘤細胞中釋放的藥物組合物。

本發明的另一個目的在于提供上述藥物組合的制備方法和應用。

用親水性聚合物可以有效保護納米顆粒不被巨噬細胞吞噬，同時增加其水溶性，降低對酶降解的敏感性，因此能夠提高納米顆粒的生物相容性。聚(天冬氨酸-co-乳酸)-磷脂酰乙醇胺共聚物是是一種生物可降解的雙親性共聚物。親水性鏈段和疏水性鏈段分別是聚天冬氨酸和脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺。藥物與雙親性聚合物作用可以自組裝成膠束，這種載藥聚合物膠束可以延長藥物的血液循環時間，通過納米顆粒的EPR效應使載藥納米粒子聚集在病理區域，能夠表現出更好的療效。