[發明專利]一種阿戈美拉汀的晶型、其制備方法、用途及藥物組合物

有效

• 申請號: 201010591694.2
• 申請日: 2010-12-16
• 公開（公告）號: CN102557979A
• 公開（公告）日: 2012-07-11
• 發明（設計）人: 易崇勤;王振國
• 申請（專利權）人: 北大方正集團有限公司;方正醫藥研究院有限公司;北大國際醫院集團有限公司
• 主分類號: C07C233/18
• 分類號: C07C233/18;C07C231/24;A61K31/165;A61P25/20;A61P25/22;A61P25/24;A61P9/00;A61P39/00;A61P25/18;A61P3/04;A61P25/08;A61P3/10;A61P25/16
• 代理公司: 北京天昊聯合知識產權代理有限公司 11112
• 代理人: 丁業平;張天舒

技術領域

本發明涉及化學制藥領域，具體而言，涉及化學藥物阿戈美拉汀的新晶型、其制備方法、用途及藥物組合物。

背景技術

阿戈美拉汀(Agomelatine)是褪黑色素1，2(MT1，MT2)受體激動劑，同時也是5羥色胺2c(5HT2C)受體拮抗劑，可直接與神經突觸后膜的5HT2C受體結合，從而發揮其抗抑郁療效，且不增加突觸間的5HT濃度，因而沒有5羥色胺再攝取抑制劑類藥物和5羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑類藥物的常見副作用。該藥的另一獨特作用靶點在MT受體，通過對MT1和MT2受體的激動作用，可調整患者的24小時節律、改善患者的睡眠質量，從而促進抑郁癥患者整體臨床狀況的改善。

大量的臨床研究已經證實：阿戈美拉汀有著理想的長短期療效，該藥起效迅速，而且顯著降低抑郁患者的復發復燃率；安全性顯著優于SSRI、SNRI類藥物，在緩解抑郁癥核心癥狀的同時，顯著改善患者睡眠質量，提高晨間覺醒狀態，是滿足患者和醫生這些需求的理想選擇之一。

阿戈美拉汀不良反應較少，常見的有頭痛、惡心和乏力等。不管是短期治療還是長期維持治療，其不良反應發生率與安慰劑相似，并且長期治療的不良反應較短期治療更少一些，這也與安慰劑相似。阿戈美拉汀不引起體重的改變，也很少有胃腸道不良反應。

阿戈美拉汀已作為抗抑郁藥上市。法國施維雅公司研制的阿戈美拉汀片是薄膜衣片，其商品名為規格為25mg。其是世界上第一個獲得歐盟上市批準的褪黑激素受體激動劑抗抑郁藥。

在歐洲專利文獻EP0447285中描述了阿戈美拉汀Ⅰ晶型的制備方法，中國專利文獻200510071611.6、200610108396.7、200610108394.8、200610108395.2、200810174918.2中分別描述了阿戈美拉汀的Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ晶型。

其中，Ⅰ晶型是通過在異丙醚中重結晶制得。Ⅱ晶型是通過在乙醇和水中重結晶制得。Ⅲ晶型是通過在110℃加熱阿戈美拉汀直至完全熔化，然后緩慢冷卻直至結晶制得。Ⅳ晶型是通過在110℃加熱阿戈美拉汀直至完全熔化，然后在50-70℃之間迅速冷卻，并在70℃維持約5小時直至結晶制得。Ⅴ晶型是通過“高能”機械研磨制得。Ⅵ晶型是通過溶于異丙醚溶液在沸騰下加熱，快速冷卻至0℃；高壓下溶于水/乙醇混合物(50/50)，結晶24小時制得。

以上晶型一部分制備方法復雜，制備過程需要高溫或者“高能機械研磨”，不能夠滿足工業化生產的需求。還有一部分晶型穩定性不高，儲存中對溫度、光、濕度和氧氣水平要求高，不能夠滿足藥品制劑的制備和運輸儲存的需要。

發明內容

為解決本領域中存在的上述技術問題，本發明的一個目的在于提供一種阿戈美拉汀新晶型。該晶型在藥品制劑方面顯示出有價值的特性。該晶型純度高并且穩定，可以長期儲存，且對溫度、光、濕度和氧氣水平無特殊要求。

本發明的另一個目的在于提供一種該新晶型的制備方法，該方法操作簡單，重現性好。

本發明的另一個目的在于提供一種藥物組合物，其包括作為活性成分的該新晶型以及一種或多種藥學上可接受的輔料或賦形劑。

本發明的另一個目的在于提供該新晶型在制造治療褪黑素功能紊亂的藥物中的用途。

具體而言，本發明涉及一種阿戈美拉汀的晶型，其特征在于，在所述的阿戈美拉汀的晶型的粉末X射線衍射譜圖中，布拉格2θ角、晶面間距d和相對強度如下所示：

其中所述相對強度以最強射線的百分數表示。

本發明還涉及一種上述阿戈美拉汀的晶型的制備方法，該方法包括：

(1)將重量/體積的比值為1∶2至1∶3的阿戈美拉汀和乙酸乙酯加熱回流至所述阿戈美拉汀溶解，過濾所得溶液，得到濾液，其中所述重量/體積的比值的單位為g/ml；

(2)將所述濾液冷卻析晶，然后進行抽濾，得到濾餅；和

(3)將所述濾餅干燥至恒重。

優選的是，在步驟(1)中，所述阿戈美拉汀和所述乙酸乙酯的重量(g)/體積(ml)的比值為1∶2.5。

優選的是，在步驟(1)中，趁熱進行所述過濾，這樣結晶效果更好。

在步驟(3)中，減壓干燥法是優選的。