[發(fā)明專利]一種恩替卡韋口服固體組合物及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010591387.4
• 申請日: 2010-12-16
• 公開（公告）號: CN102525967A
• 公開（公告）日: 2012-07-04
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 以盛;張旭;陳劍鋒;王小霞;黃興錕
• 申請（專利權(quán)）人: 重慶藥友制藥有限責(zé)任公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K9/48;A61K31/522;A61K47/32;A61K47/38;A61P1/16;A61P31/20
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬制藥領(lǐng)域，涉及一種恩替卡韋的口服固體組合物及其制備方法，特別涉及一種由干法制粒制得的恩替卡韋口服固體組合物。

背景技術(shù)

乙型肝炎是世界三大頑癥之一，呈廣泛性流行，但不同地區(qū)HBV流行的強度差異很大。據(jù)世界衛(wèi)生組織報告，全球約20億人曾感染過乙型肝炎病毒(HBV)，其中3.5億為慢性HBV感染者，每年約有100萬人死于HBV感染所致的肝功能衰竭、肝硬化和原發(fā)性肝細(xì)胞癌(HCC)。我國屬HBV高流行區(qū)，據(jù)專家估計，目前全國現(xiàn)有患慢性乙肝病人2000萬～3000萬人，每年約30萬人死于慢性肝病，其中50％為原發(fā)性肝細(xì)胞癌，因此如何治療乙肝疾病已成為當(dāng)務(wù)之急。

恩替卡韋(Entecavir)，化學(xué)名為2-氨基-9-[(1S，3R，4S)-4-羥基-3-羥甲基-2-亞甲基環(huán)戊基]-1，9-二氫-6H-嘌呤-6-酮，

恩替卡韋為鳥嘌呤核苷類似物，對乙肝病毒(HBV)多聚酶具有抑制作用。它能通過磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽，通過與HBV多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭，恩替卡韋三磷酸鹽能抑制病毒多聚酶(逆轉(zhuǎn)錄酶)的三種活性：(1)HBV多聚酶的啟動；(2)前基因組mRNA逆轉(zhuǎn)錄負(fù)鏈的形成；(3)HBV?DNA正鏈的合成。恩替卡韋是一種良好的乙型病毒性肝炎治療藥。

恩替卡韋具有高選擇性抗病毒作用，對核苷初治患者或者拉米夫定失效的患者均具有良好的臨床療效，在組織學(xué)、病毒學(xué)、生化學(xué)等各項指標(biāo)的改善上較拉米夫定等核苷類似物有明顯優(yōu)勢。同時，恩替卡韋具有良好的安全性和耐受性，其臨床應(yīng)用潛力巨大。

恩替卡韋藥用制劑最早由美國布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司研發(fā)成功，于2005年通過FDA批準(zhǔn)，上市銷售的制劑產(chǎn)品商品名為Baraclude^TM(博路定)，有片劑和口服溶液兩種劑型，劑量為0.5mg和1mg。而國內(nèi)目前只有片劑的兩種規(guī)格上市。

目前，對于恩替卡韋片的開發(fā)以濕法制粒為主，這與恩替卡韋自身性質(zhì)有關(guān)。恩替卡韋日服用量十分小(常規(guī)使用劑量為0.5mg)，其藥用組合物中恩替卡韋所占比重十分小(普遍＜1％)，從而在制備固體制劑過程中，恩替卡韋與藥用輔料難以混合均勻，極易造成固體制劑產(chǎn)品含量不均勻。

在中國專利CN1813753A中公開了一種恩替卡韋制劑，該制劑通過將恩替卡韋溶解于聚乙烯吡咯烷酮的水溶液中，噴霧于高速攪拌的載體基質(zhì)上，再經(jīng)過干燥除去溶劑及后續(xù)制備，得到恩替卡韋組合物。另中國專利CN1732944A公開了一種恩替卡韋分散片，采用恩替卡韋與各種輔料粉碎混合后濕法制粒制備分散片。中國專利CN101069687A公開了一種恩替卡韋分散片，采用羥丙甲基纖維素作為濕法制粒粘合劑制備分散片。CN101181224A公開了一種恩替卡韋分散片，采用恩替卡韋與泊洛沙姆熔融分散后濕法制粒制備分散片。

這些方法通過不同方式促進了恩替卡韋的分散，解決了恩替卡韋的分散均勻性問題，但都采用了濕法制粒后干燥除去溶劑的濕熱制備過程。但由于恩替卡韋水溶解性差，溶解度只有約2.4mg/ml，在溶解時需要對水溶液加熱(50-80℃)或加酸降低pH(pH＜1)的方式來增加恩替卡韋的溶解度。增加了工藝的繁瑣性，在生產(chǎn)時也存在一定的安全隱患(如燒傷，腐蝕性燙傷)。且恩替卡韋一水合物為結(jié)晶性物質(zhì)，且溶解度低，溶解需要大量的溶劑或增溶劑，在干燥時由于有溶劑分子或其他輔料分子參與，易形成無定型固體，這種形態(tài)與晶體形態(tài)相比是不穩(wěn)定的，在之后的存放過程中有逐步轉(zhuǎn)變回晶體形態(tài)的傾向，轉(zhuǎn)變過程對產(chǎn)品的穩(wěn)定性會有一定影響。而且濕法制粒在藥物制備常用工藝中，屬于能耗較高，影響參數(shù)較多的一個工藝，對生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制要求較高。

直接壓片靠物料簡單混合，難以解決藥物分散均勻的問題。而干法制粒是繼傳統(tǒng)的濕法混合制粒而發(fā)展起來的一種新的制粒工藝，它通過機械擠壓直接對原料粉末進行壓縮→成型→破碎→造粒的一種制粒工藝。其特點：原料粉末連續(xù)地直接成型、造粒，省略了加濕和干燥工序，節(jié)約了大量的電能；環(huán)保式的制粒工藝，無需添加粘合劑，既節(jié)能又無污染。干法制粒是一種效率高，節(jié)省人力、物力、財力的節(jié)能環(huán)保型制備工藝。