[發明專利]一種伐昔洛韋中間體的純化方法

無效

• 申請號: 201010591368.1
• 申請日: 2010-12-16
• 公開（公告）號: CN102558179A
• 公開（公告）日: 2012-07-11
• 發明（設計）人: 孟文學;裴東;李躍芬;冉詠梅
• 申請（專利權）人: 重慶藥友制藥有限責任公司
• 主分類號: C07D473/18
• 分類號: C07D473/18
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及抗病毒藥物伐昔洛韋中間體N-芐氧羰基-L-纈氨酸阿昔洛韋酯(簡稱CBZ-L-纈氨酸阿昔洛韋酯)的一種新的純化方法。

背景技術

阿昔洛韋(Aciclovir)化學名為2-氨基-1，9-二氫-9-[(2-羥乙氧基)甲基]-6H-鳥嘌呤-6-酮，是一種衍生自鳥嘌呤的合成嘌呤核苷類似物，化學結構式如下：

阿昔洛韋

已發現阿昔洛韋具有高抗病毒活性，并且廣泛用于治療和預防人類病毒感染，特別是由皰疹病毒組引起的感染，已在《治療學的藥理學基礎》(ThePharmacological?Basis?of?Therapeutics)第9版，1996：1193-8中有記載。專利US4199574中也公開了可用阿昔洛韋治療病毒感染。阿昔洛韋口服制劑已經上市，但其水溶性和口服吸收性差，因此存在為了維持血漿中有效的抗病毒濃度，必須大量給藥的問題。為改善這些性質通過研究發現了其氨基酸酯，特別是L-纈氨酸的酯在口服吸收性等方面最好，這些特點在EP596542、AntiviralChemistry&Chemotherapy，1992，3(3)：157-64中已有記載。阿昔洛韋的L-纈氨酸酯又名伐昔洛韋，是阿昔洛韋的L-纈氨酸酯前藥，其鹽酸鹽片劑已經被FDA批準上市，現在作為皰疹治療藥在世界廣泛使用。對于口服給藥，給予伐昔洛韋比阿昔洛韋更有利，因為不僅是在動物中而且在人體中，由胃腸道吸收的阿昔洛韋很少；而伐昔洛韋在口服后，能迅速被胃腸道吸收，然后迅速轉化為阿昔洛韋代謝，有人認為伐昔洛韋的這種轉化起因于第一關卡效應中的酶促水解作用。伐昔洛韋化學結構式：

伐昔洛韋

美國專利US4957924公開了伐昔洛韋、其藥學上可接受的鹽以及這類化合物的制備方法，還涉及到其藥用制劑和用于治療皰疹病毒感染的用途。該專利中伐昔洛韋的制備方法是：縮合阿昔洛韋和被保護的纈氨酸，然后脫保護。首先向阿昔洛韋的二甲基甲酰胺溶液中加入CBZ-L-纈氨酸、催化量的4-二甲氨基吡啶和偶聯試劑二環己基碳二亞胺，制得CBZ-L-纈氨酸阿昔洛韋酯粗品，然后采用層析過柱方法純化上述產物，具體的，用甲醇和二氯甲烷混合溶劑洗脫，然后濃縮，得油狀物，最后將上述油狀物投入下一步脫保護反應中制備伐昔洛韋。由于純化后的CBZ-L-纈氨酸阿昔洛韋酯是濃縮物未經析晶，內含雜質量仍然較多。CBZ-L-纈氨酸阿昔洛韋酯化學結構式如下：

CBZ-L-纈氨酸阿昔洛韋

在中國專利CN1250449中公開了通過醇類和水的混合溶劑純化CBZ-L-纈氨酸阿昔洛韋酯的方法。具體的，通過將不良溶劑(水、低級醇及其混合物)添加到縮合后的反應液中得到的懸濁液，加熱該懸濁液，使析出的結晶完全再溶解，然后冷卻析晶，然后在固液分離及干燥時通過控制晶體析出條件及干燥條件得到純度較高，吸濕性比較小的CBZ-L-纈氨酸阿昔洛韋酯的結晶。該方法只能從一定程度上解決了CBZ-L-纈氨酸阿昔洛韋酯的析晶和吸濕性問題。

伐昔洛韋作為藥品，要求雜質含量較低。為得到高純度的伐昔洛韋，也要求其中間體CBZ-L-纈氨酸阿昔洛韋酯應有較高的純度，以減少中間體帶入的雜質，進一步縮合制得符合藥用要求的伐昔洛韋。

發明內容

本發明的目的在于提供一種抗病毒藥伐昔洛韋合成中間體CBZ-L-纈氨酸阿昔洛韋酯的純化方法，以制得高純度的CBZ-L-纈氨酸阿昔洛韋酯結晶。

本發明人在研究中發現，按照中國專利CN1250449中的方法制得的CBZ-L-纈氨酸阿昔洛韋酯粗品，主要含有兩種雜質：起始原料阿昔洛韋及HPLC純度檢測保留時間在2.5min左右的一個未知雜質，本專利中稱其為目標雜質。根據反應的條件或處理的溶劑的不同，兩雜質的含量范圍都在0.2～3.0％。其中目標雜質在后面的脫保護和成鹽制備伐昔洛韋過程中都較難除去，因此必須在中間體制備的過程中盡量除去。

本發明的目的是將CBZ-L-纈氨酸阿昔洛韋酯中的雜質阿昔洛韋降低到0.5％以下，目標雜質下降到0.2％以下，更進一步是將阿昔洛韋降低到0.3％以下，目標雜質降到0.1％以下。

HPLC法檢測到上述兩雜質的出峰時間都在兩分鐘左右，極性較大，且目標雜質離阿昔洛韋峰較近，推測其結構可能與阿昔洛韋相似，可能都含有氨基，可以與酸成鹽。因此，可以選擇在一種酸性環境中將兩雜質去除，如加入含鹽酸的溶液。在純化的溶劑的選擇上，由于CBZ-L-纈氨酸阿昔洛韋酯較難溶于一般溶劑，因此可選用二甲基甲酰胺(DMF)作為溶劑。