[發明專利]普拉格雷的可藥用酸加成鹽化合物及其制備方法

無效

• 申請號: 201010591231.6
• 申請日: 2010-12-16
• 公開（公告）號: CN102532157A
• 公開（公告）日: 2012-07-04
• 發明（設計）人: 趙永坤;劉元狀
• 申請（專利權）人: 瑞陽制藥有限公司
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04
• 代理公司: 青島發思特專利商標代理有限公司 37212
• 代理人: 馬俊榮

技術領域

本發明屬于制藥技術領域，具體涉及一種普拉格雷的可藥用酸加成鹽化合物及其制備方法。

背景技術

普拉格雷(Prasugrel)是一種取代氫化吡啶類化合物，化學名稱為2-[2-(乙酰氧基)-6，7-二氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基]-1-環丙基-2-(2-氟苯基)乙酮，其結構式如下圖，是新一代強效新一代血小板P2Y12受體阻斷劑，應用于穩定性心絞痛和急性冠狀動脈綜合征介入手術，能顯著減少缺血事件的發生率。通過將普拉格雷游離堿制成鹽可以改善其水溶性和生物利用度，因此在藥學研究上尤為重要。

專利200810014873.2公開了普拉格雷的有機酸或無機酸鹽的制備方法，有機酸是甲磺酸、富馬酸、醋酸、草酸、丁二酸、酒石酸、水楊酸或乙酰水楊酸，無機酸是氫溴酸、氫碘酸、硫酸或磷酸。

美國專利6693115B2公開了普拉格雷的鹽酸鹽和馬來酸鹽的制備方法。

發明內容

本發明的目的是提供一種普拉格雷的可藥用酸加成鹽化合物及其制備方法，來彌補現有技術的不足。

本發明一種普拉格雷的可藥用酸加成鹽化合物，其特征在于具有以下的結構：

其中n＝1，2或3，A是酸，優選為硝酸。

本發明中該化合物包括其半水合物，一水合物，一倍半水合物，二水合物，二倍半水合物，三水合物，三倍半水合物，四倍水合物，四倍半水合物，五水合物，五倍半水合物，六水合物，六倍半水合物，七水合物，七倍半水合物，八水合物，八倍半水合物，九水合物，九倍半水合物或十水合物。

本發明的普拉格雷的可藥用酸加成鹽化合物的制備方法，包括如下步驟：

按照普拉格雷和溶劑的質量比為1∶3～7，將普拉格雷溶解或懸浮于有機溶劑中，加入酸性溶液在有機溶劑中反應，反應溫度-20～70℃，反應時間0.5～10小時，生成目標產物，再將目標產物收集即得普拉格雷鹽化合物。

在上述制備反應中：

(1)反應溫度隨試劑或溶劑等的變化而變化，但反應溫度通常在-20～70℃，優選-15～50℃，更優選-10～30℃，反應時間也隨著試劑或溫度的變化而變化，通常反應時間0.5～10小時，優選1～4小時。

(2)在反應中酸相對于普拉格雷是過量的，普拉格雷∶酸性溶液中的酸摩爾比是1∶1～2，優選1∶1～1.5。若酸性溶液為酸與有機溶劑的混合液，則酸與有機溶劑的體積比為1∶1～4。

(3)在反應中所選的有機溶劑包括醚類，醇類，腈類，酮類，鹵代烷烴，烷烴或芳烴有機溶劑中的一種或兩種或多種任意比例的混合物。有機溶劑優選體積比1∶1的乙醇/二氯甲烷或者1∶2的丙酮/乙醚。

本發明的優點在于通過對普拉格雷與部分有機酸或無機酸的成鹽研究，發現了一部分易合成、具有良好水溶性及穩定性好的普拉格雷鹽類化合物，可用于制備臨床抗凝血、抗血栓及治療相關疾病，具有很好的效果。

具體實施方式

下面結合實施例對本發明作進一步說明。

實施例1：

將2.5g普拉格雷溶解于8g體積比1∶1的乙醇/二氯甲烷有機溶劑中，向該有機溶劑中滴加濃硝酸0.5ml，室溫下反應2小時，直至TLC檢測反應完全為止，濃縮后過濾沉淀，得普拉格雷硝酸鹽粗品。用乙醇重結晶，得普拉格雷硝酸鹽精品2.65g，收率90.8％。純度99.8％(HPLC)，熔點93℃。

實施例2：

將2.5g普拉格雷溶解于10g體積比1∶1的乙醇/二氯甲烷有機溶劑中，向該有機溶劑中滴加濃硝酸0.6ml和1ml的體積比1∶1的乙醇/二氯甲烷混合液，室溫下反應4小時，直至TLC檢測反應完全為止，濃縮后過濾沉淀，得普拉格雷硝酸鹽粗品。用乙醇重結晶，得普拉格雷硝酸鹽精品2.85g，收率97.6％。純度99.8％(HPLC)，熔點93℃。

實施例3：

將2.5g普拉格雷溶解于14g體積比1∶2的丙酮/乙醚有機溶劑中，向該有機溶劑中滴加濃硝酸0.6ml，冰浴下反應3小時，直至TLC檢測反應完全為止，濃縮后過濾沉淀，得普拉格雷硝酸鹽粗品。用丙酮重結晶，得普拉格雷硝酸鹽精品2.78g，收率95.2％。純度99.8％(HPLC)，熔點92℃。

實施例4：

將2.5g普拉格雷溶解于17g體積比1∶2的丙酮/乙醚有機溶劑中，向該有機溶劑中滴加濃硝酸0.6ml和2ml的體積比1∶2的丙酮/乙醚混合液，室溫下反應8小時，直至TLC檢測反應完全為止，濃縮后過濾沉淀，得普拉格雷硝酸鹽粗品。用乙醇重結晶，得普拉格雷硝酸鹽精品2.82g，收率96.5％。純度99.8％(HPLC)，熔點93℃。