[發明專利]以嵌段共聚物為載體的氟碳化合物納米載藥制劑的制備方法

無效

• 申請號: 201010586512.2
• 申請日: 2010-12-14
• 公開（公告）號: CN102008731A
• 公開（公告）日: 2011-04-13
• 發明（設計）人: 朱君;王俊玲;劉雪峰;王慮;張強;李文放;林兆奮;金彩虹;何丹農
• 申請（專利權）人: 上海納米技術及應用國家工程研究中心有限公司;上海長征醫院
• 主分類號: A61K47/34
• 分類號: A61K47/34;A61K31/02;A61K31/335;A61K31/451;A61P7/08
• 代理公司: 上海上大專利事務所(普通合伙) 31205
• 代理人: 陸聰明

技術領域

本發明涉及一種氟碳化合物納米載藥制劑的制備方法，特別是一種以嵌段共聚物為載體的氟碳化合物納米載藥制劑的制備方法。

背景技術

全氟碳化合物是一種攜氧能力高、無毒、不含血液有形成份的血液代用品。它本身可攜氧、快速運氧，并且具有擴容作用，可不斷向組織供氧，同時可改善休克時的血液動力學狀況。輸注氟碳化合物，在局部血流量下降時，血液增加的攜氧能力可以部分彌補下降的血流量，維持腦組織生存必需的供氧并帶走二氧化碳。因全氟碳化合物不含有血液有形成份，由此在疏通微循環，保證組織供氧的同時，還使氧自由基及其產生其他細胞毒性物質來源有所減少。此外，氟碳化合物還可抑制白細胞的趨化和聚集，延長激活時間，從而減少氧自由基的釋放，達到緩解對腦細胞的過氧化反應。同時可抑制血小板的聚集，改變血液流變學狀況。但由于全氟碳化合物是惰性的，不能溶于血漿中，故其表面需經活化劑乳化后才可輸入機體靜脈。因此，研究全氟碳化合物的載藥制劑已成為研究熱點。

目前，以卵磷脂為代表的脂質體，因其低毒性、無免疫原性、相對易制備、可避免藥物的降解和可實現靶向給藥等優點而廣泛用作藥物載體。其中，脂質體包裹全氟碳化合物亦得到了很好的研究（中國發明專利：一種氟碳化合物載藥納米系統及其制備方法，公開號：CN101485890A；中國發明專利：醫用全氟化合物乳劑及其制備方法，公開號：CN101014326A）。但脂質體制劑不穩定，接觸氧氣，光照等均會引起磷脂的氧化降解。另一方面，嵌段共聚物膠束作為藥物輸送載體，具有明顯優勢：嵌段共聚物膠束具有較高的結構穩定性；共聚物在溶液中不相容嵌段相分離形成膠束的內核和外殼，藥物包理在內核，溶劑化了的外殼阻止疏水內核的相互作用，大大增加了載藥量，使體系有效的給藥；另外，嵌段共聚物膠束尺寸一般為10-100?nm，這個尺寸可以保障在血流中長程循環的實現。

發明內容

本發明目的在于針對現有技術的不足，提供一種以嵌段共聚物為載體的氟碳化合物納米載藥制劑的制備方法。

為達到上述目的，本發明采用如下技術方案：

一種以嵌段共聚物為載體的氟碳化合物納米載藥制劑的制備方法，其特征在于該方法的具體步驟為：

a.???????按重量份數計，將1～30份嵌段共聚物溶解于100份的水中，然后加入助表面活性劑1～20份、增溶劑0～30份、鹽0～10份，無水乙醇0～10份，超聲振蕩至混合均勻、靜置2小時，配制成乳液；

b.??????在步驟a所得乳液中加入0.5～10份全氟碳化合物，在60-85?oC及惰性氣氛下、已6000-10000轉/分鐘的轉速下攪拌5～30分鐘，冷卻至25?oC，靜置24～48小時；然后離心分離；取上清液，即得到以嵌段共聚物為載體的氟碳化合物納米載藥制劑。

上述的嵌段共聚物為Pluronic?F68?(聚氧乙烯80-聚氧丙烯30-聚氧乙烯80)，Pluronic?F108（聚氧乙烯133-聚氧丙烯30-聚氧乙烯133），Pluronic?F127（聚氧乙烯100-聚氧丙烯70-聚氧乙烯100），L64（丙二醇嵌段聚醚）和Pluronic?P123（聚氧乙烯20-聚氧丙烯70-聚氧乙烯20）中的至少一種。

上述的助表面活性劑為正丁醇、正己醇、正辛醇、丁二醇和丙三醇中的至少一種。

上述的增溶劑為：Tu-80（聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯），6501（椰油脂肪酸二乙醇酰胺），AEO-9（脂肪醇聚氧乙烯醚），Brij-35（月桂醇聚氧乙烯醚）或Triton?X-100（聚乙二醇辛基苯基醚）中的至少一種。

上述的鹽為氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、氯化鎂、磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉中的至少一種。

上述的全氟碳化合物為FC-77（全氟環醚），PFOB（全氟辛基溴），PFD（全氟萘烷）或PFMHP（全氟甲基環已基哌啶）中的至少一種。

本發明的優點在于：

（1）本發明的制備方法簡單，可操作性強，能進一步滿足生產和應用的需求。

（2）本發明制備的載藥制劑具有良好的物理化學穩定性。

（3）本發明中采用原料的生物相容性較好。因此，制備的載藥制劑具有良好的親水性與生物相容性，有利于提高藥物的有效利用率。

本發明制備的嵌段共聚物載藥制劑可在缺氧急救藥物、磁共振造影劑等方面有很好的應用。且制備工藝簡單，生產成本低，所得的載藥納米粒子穩定性好，能進一步滿足生產和應用的需求。

具體實施方式

以下通過具體的實施例對本發明的技術方案作進一步描述。以下的實施例是對本發明的進一步說明，而不限制本發明的范圍。